64. 不同形式的RNA在基因组功能中扮演什么角色?
What roles do different forms of RNA play in genome function?

根据上一个问题我们知道细胞一生的活动和追求都是在DNA的控制下完成的，而保存于细胞核中DNA上的控制信息是需要转录出来才能发挥作用的，而这个过程就需要RNA来完成。大量的实验证明，RNA作为转录DNA信息代码的副本分子，在细胞生理活动中扮演着非常复杂的角色，从将遗传信息传递给后代到抑制基因的表达，这种多功能的分子展现出丰富而多彩的形态和功能，RNA这种多变的形象让生物学家们充满好奇而宁愿为此痴迷一生。

图1 DNA和RNA的双链和单链结构以及RNA折叠的三维结构

RNA的全名是核糖核酸(ribonucleic acid)，它是一种由磷酸二酯键(phosphodiester bonds)连接核糖核苷酸(Ribonucleotides)而组成的一种高分子化合物，在宏观的视角下RNA通常呈现单链形态（见图1）。从微观的角度看，RNA链上的核糖核苷酸包含一个核糖(ribose,戊糖)、上面连接着四种含氮碱基(bases: A、U、G和C)中的一种以及一个磷酸基(phosphate)。

RNA的核糖是一个由五个碳和一个氧组成的环结构（见图2中左下的分子结构）。在RNA的核糖分子中，与第二个碳基团相连的羟基(-OH)使RNA分子易于水解。而DNA脱氧核糖相同位置上没有反应性的羟基-OH基团，而是被氢基H代替，从而DNA分子链更为稳定，这种化学稳定性是DNA在大多数生物体中进化为遗传信息载体的原因。

除此以外，RNA中的含氮碱基与DNA中的碱基也稍有不同，RNA中的碱基是腺嘌呤(Adenine)、鸟嘌呤(Guanine)、胞嘧啶(Cytosine)和尿嘧啶(Uracil)，其中的尿嘧啶U取代了DNA中的胸腺嘧啶(Thymine)，也就是RNA用特异性的嘧啶：尿嘧啶T与腺嘌呤A形成互补的碱基对，用于代替DNA中使用的胸腺嘧啶T。核糖和脱氧核糖之间细微的结构差异赋予了DNA更多的稳定性，所以DNA稳定的双链更适合于储存遗传信息，而RNA相对不稳定性的核糖单链结构则更适合于某种短期功能。尽管RNA的单链形态具有不同长度，但大多数类型的RNA分子在RNA链内的互补序列之间可以出现分子内的碱基配对，从而像蛋白质那样发生弯曲折叠，所以RNA链中自互补序列的存在导致链内碱基配对和核糖核苷酸链折叠成由凸起和螺旋形状，使RNA卷曲缠绕为三维的复杂结构形式（见图1右），而这种结构对不同RNA的功能至关重要。

图2 DNA和RNA的微观分子结构

RNA由于其链长和其上的碱基序列千差万别，造就了RNA在细胞中复杂的角色和功能，根据RNA功能的不同，RNA可分为编码RNA (coding RNA：cRNA)和非编码RNA (non-coding RNA: ncRNA)两类。RNA主要在细胞的蛋白质合成中起作用，但某些病毒由于没有DNA，所以RNA就取代了DNA成为某些病毒遗传密码的载体。RNA的这个角色让许多生物学家猜测RNA可能先于DNA左右过生物的进化，也就是生物进化历史中存在一个RNA时代，此时的RNA既携带遗传信息，又具有蛋白质的活性，又充当酶承担催化作用。而更稳定的DNA出现后，RNA就逐渐充当了翻译和传递DNA指令的角色。

RNA由于其链长和结构的灵活性，在细胞中承担着信息传递、物质输运、辅助反应、生物调节等功能。由于RNA活波的性质，它允许核糖和含氮碱基被细胞酶以许多不同的方式进行修饰，这些酶将化学基团(例如甲基)连接到RNA链上，对RNA的活性和功能产生了很大影响。这种不同程度的修饰使RNA链上不同区域之间也能形成化学键，导致RNA链发生复杂的扭曲，进而进一步稳定了RNA的结构和功能。而具有弱结构修饰的RNA分子则很容易被破坏，例如在某些位置缺乏甲基修饰的RNA分子会很不稳定，因此它会丧失某种功能而变换成其他的角色。而且RNA还可以与核糖核蛋白(RNPs)分子形成复合物，至少一种细胞RNP的RNA部分已被证明具有生物催化剂的作用，而这种催化功能以前被认为是蛋白质的功能。如此可见RNA多变的形态和不同的修饰让RNA在细胞种的角色和功能非常复杂，但无论如何RNA都是围绕DNA服务的，所以所有的RNA都会在细胞核中合成（由于线粒体和叶绿体中也有DNA，所以它们也能合成RNA），并经过不同修饰转移到细胞质中发挥其不同的功能。

图3 蛋白质合成中的三类RNA

在编码RNA(cRNA)中最著名就是：信使RNA (mRNA)、转移RNA (tRNA)和核糖体RNA (rRNA)，由于这是三种最为基本的RNA类型，所以它们在所有的生物体中都会存在。编码RNA主要承担蛋白质的合成任务，mRNA携带从DNA上转录来的遗传密码从细胞核中出来到达细胞质，细胞质中的核糖体结合到mRNA上蛋白质合成的位点。核糖体是由rRNA和蛋白质组成的，核糖体rRNA指导mRNA翻译来合成蛋白质。核糖体蛋白亚基由rRNA来编码，rRNA也在核仁中合成，一旦完全组装，它们就会移动到细胞质中，在那里它作为翻译的关键调节因子会“读取”mRNA携带的代码。mRNA中三个含氮碱基的序列指定了组成蛋白质的序列中特定氨基酸的结合。位于细胞质中的tRNA将特定氨基酸带到核糖体上，与核糖体rRNA的每个三核苷酸密码子相对应，如此氨基酸就可以连接在一起，加工成多肽和蛋白质。tRNA分子同样是在细胞核中合成并转移到细胞质中，它包含的核苷酸数目少于100个，能将特定的氨基酸带到核糖体，在那里氨基酸被连接起来形成蛋白质（可参考科学问题59蛋白质的种类）。

非编码RNA (ncRNA)是指不编码蛋白质的RNA分子，非编码RNA不具有翻译成蛋白质的功能，但它们在细胞中发挥着重要的调控作用。ncRNA根据分子链的长短也可分为多种类型，如microRNA (miRNA),small interfering RNA (siRNA), Piwi-interacting RNA (piRNA),Long ncRNA (lncRNA)等等。长ncRNA(lncRNA)至少由200个核苷酸组成，而小ncRNA则少于200个核苷酸。小ncRNA又分为微RNA (miRNA)、小核仁RNA (snoRNA)、小核RNA (snRNA)、小干扰RNA (siRNA)等等。这些RNA分子通过与其他分子（如DNA、RNA和蛋白质）相互作用来调节基因表达、信号转导、细胞周期、细胞凋亡等多种生物过程。

图4 直接参与蛋白质合成的具有编码的RNA

非编码RNA中比较重要的是miRNA，它们由22个核苷酸组成，可以通过与特定的mRNA结合来抑制其翻译，阻止功能蛋白质的产生，从而调节基因表达；siRNA可以通过与特定的mRNA结合来诱导其降解，从而抑制基因表达；lncRNA可以通过与 DNA、RNA 和蛋白质相互作用来调节基因表达、细胞信号转导等过程；piRNA也具有重要的功能，其长度约为26至31个核苷酸，存在于大多数动物细胞中，它们通过阻止转座子(transposon，也称为“跳跃”基因)在生殖细胞(精子和卵子)中的转录来调节转座子(跳跃基因)的表达。大多数piRNA与不同的转座子互补，并能特异性靶向这些转座子。环状RNA (circRNA)不同于其他类型的RNA，因为它的5端和3端连接在一起，形成一个环；环状RNA是由许多蛋白质编码基因产生的，其中一些可以作为蛋白质合成的模板，类似于mRNA，它们还可以结合miRNA，就像“海绵”一样阻止miRNA分子与它们的靶标结合；此外，circRNAs在调节源自circRNAs的基因转录和选择性剪接方面发挥着重要作用。

 由于非编码RNA在生物体内具有重要的调控作用，它们的异常往往与许多疾病的发生和发展密切相关。因此研究非编码RNA的功能和调控机制对于深入理解生物过程和疾病机制具有重要意义。许多miRNA在癌症和其他疾病中发挥重要作用，例如，肿瘤抑制和致癌(癌启动)miRNA可以调节独特的靶基因，导致肿瘤发生和肿瘤进展。

图5 RNA的一种分类关系（有些分类把rRNA和tRNA归入了非编码RNA）

RNA和人类疾病之间的重要联系已经被屡次发现。例如，如前所述，一些miRNA能够以促进肿瘤发展的方式调节癌症的相关基因。此外，miRNA代谢失调与包括阿尔茨海默病在内的各种神经退行性疾病有关。在其他RNA类型的情况下，tRNA可以结合被称为半胱天蛋白酶的特殊蛋白质，这种蛋白质参与细胞凋亡(程序性细胞死亡)。tRNA通过与caspase蛋白结合抑制细胞凋亡，而细胞逃避程序性死亡信号的能力是癌症的一个标志。被称为tRNA衍生片段(trf)的非编码RNA也被怀疑在癌症中发挥作用。RNA测序等技术的出现已经导致鉴定出新型肿瘤特异性RNA转录物，如MALAT1(转移相关肺腺癌转录物1)，在各种癌组织中发现其水平升高，并与肿瘤细胞的增殖和转移(扩散)有关。已知一类含有重复序列的RNA会隔离RNA结合蛋白(RBP)，导致神经组织中形成病灶或聚集体。这些聚集体在神经系统疾病如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和肌强直性营养不良的发展中发挥作用，而各种RBP的功能丧失、失调和突变与许多人类疾病都有关联。

随着对不同RNA及其功能的进一步了解，加上基因测序技术和RNA修饰方面的不断进步，人类在更为广阔的角度上认识了RNA的更多功能，但为什么生物体需要这么多种类的RNA来协同工作，而这些不同形式的RNA到底还有多少，它们究竟是如何发挥自己特殊功能的？对这些问题细节的进一步了解，可以从更多不同种类RNA的具体功能入手，找到疾病基因治疗方法的更多靶点，从而极大地促进人类对疾病的治疗和控制能力。