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我们不知道答案的125个科学问题(65)端粒和着丝粒 精选

已有 3833 次阅读 2023-12-8 10:01 |个人分类:科学教育|系统分类:科普集锦

65. 端粒和着丝粒在基因组功能中起什么作用?
What role do telomeres and centromeres play in genome function?

生命的遗传密码隐藏在DNA分子中,而DNA被封装在染色体里,染色体在细胞核中被核膜包安全包裹。染色体中的DNA密码在遗传过程中,其位于顶端部分的端粒(telomeres)和位于中部的着丝粒(centromeres),在DNA基因组密码的遗传中到底起什么作用?为了说清楚这个问题我们先从染色体的结构开始说起。

1.染色体的结构

染色体是由单个DNA分子和包围它的蛋白质组成的线状结构,这些丝状物质被蛋白质缠绕编织在一起形成染色体(如图1所示)。染色体是一种用于将基因组信息从一个细胞传递到另一个细胞的遗传物质,其处于细胞的细胞核中,大部分呈现图1中所示的成对X形结构。不同生物,其细胞核内染色体的形状、数目和大小都各不相同同,比如大多数细菌有一个或两个圆形染色体,而人和其他动植物的染色体主要呈长条状,果蝇有4对染色体,黑猩猩有24对,猪有19对,兔子22对,狗有39对,而小麦21有对,水稻有12对等等。人类则有23对染色体,其中22对为男女都有的常规染色体(autosomes),一对为性染色体(女为XX,男为XY型),总共有23对染色体共46条;不同染色体的大小也不同(大约0.2微米),如人类的X染色体大约是Y染色体的3倍大,包含大约900个基因,而Y染色体大约有55个基因。一般每对染色体包含两条染色单体(称为姐妹染色体),分别来自父母,也就是说后代一半的染色体来自母亲,一半来自父亲。细胞核中的染色体在细胞间期内呈现松散透明状态,DNA链则紧紧缠绕在组蛋白上,此时无法通过光学显微镜看到,但当细胞核在细胞分裂过程中染色体开始收缩凝聚,此时通过显微镜就可以看到细胞核中的染色体。

图1-染色体的结构.jpg

图1 染色体的结构和端粒体和着丝体(来自网络)

2. 端粒体的功能及疾病

从图1中可以看到,染色体本质上是一段很长的DNA链,周围被蛋白质紧紧包裹起来并缠绕压紧,但长的DNA链无论怎么缠绕,总会有两个端点,如果这些终端得不到保护,DNA链可能会被降解、切断,或者容易连接到其他松散的DNA末端,这会造成DNA链的不稳定,而端粒就是用来保护染色体末端的物质,它位于染色体末端的重复DNA序列区域,就如同鞋带两端的塑料尖。端粒本身是一段特定的短DNA序列的延伸,和所有其他区域的DNA一样,它们也是由四种核酸碱基GATC组成的配对序列:TTAGGG(配对的序列为AATCCC,注意对不同的生物其端粒体的序列或数目可能不同,此处6个序列是脊椎动物的,如图2所示),该6个序列片段可以重复数百次之多。在端粒的最末端有一种不叫“t环”的结构,它防止染色体末端粘合在一起。所以端粒就是染色体用来保护其末端不被磨损、缠结或粘连的部分。

图2-duanli.png

图2 人体X和Y染色体及端粒体的末端结构(来自网络)

在人体白细胞中,端粒的长度从新生儿的8000个碱基对到成年人的3000个碱基对不等,老年人的端粒长度低至1500个碱基对(一条完整的染色体大约有1.5亿个碱基对)。每次细胞分裂时,一些端粒重复的序列会被切断,平均每个细胞的端粒末端会丢失30200个碱基对。细胞每分裂一次,端粒就会变短一点,最终,它们短到细胞不能再成功分裂的程度,所以细胞通常只能分裂5070次,直到细胞停止分裂而衰老或死亡。因此,在一些细胞不能持续分裂的组织中,比如心肌,端粒体就不会缩短。而在某些频繁分裂的细胞中,为了阻止端粒体损失,会有一种叫做“端粒酶”蛋白质会将这些损失的重复序列又加回来,这样端粒就不会变得太短,而细胞会一直保持活力。显然,端粒体的长短似乎和细胞乃至生物体的衰老和寿命息息相关。

生物学家和遗传学家们也确实发现了“端粒越短,寿命越短”的临床证据,比如人或动物的端粒体会随着年龄的增长而缩短,而端粒体短的人寿命的确比一般人短。人们通过对照实验还发现,端粒较长的人比端粒较短的人平均会多活5年,一些证据也表明,通过增加端粒的长度,人的寿命的确可以获得适当延长。60岁以上的人群中,端粒较短的人死于心脏病的概率是正常人的3倍,死于传染病的概率是正常人的8倍。虽然实验表明端粒缩短与衰老过程有关,但是为什么一些长寿的物种,如人类,其端粒体比老鼠等只活几年的物种却要短得多?而一些其他相反证据也表明,端粒长短并不能决定物种寿命的长短。所以人们还是不清楚端粒变短到底是衰老的标志还是导致衰老的原因之一,我们能否可以通过端粒酶保持或恢复端粒的长度来延长寿命?显然生物衰老的原因不止是DNA复制过程中端粒的损失,由氧化剂引起的DNA、蛋白质和脂质(脂肪)的损伤,由糖基化(葡萄糖与一些DNA、蛋白质和脂质结合会使它们无法发挥作用)引起DNA、蛋白质和脂质的功能降低,以及基因中关于生命进程的编码都能导致人的衰老和寿命(可参考科学问题:6人类寿命的极限),所以端粒酶缩短似乎只是衰老的一个标志而已。

图2-端粒的变化.png

图3 端粒体随细胞分裂的变化(来自网络)

然而当一个细胞开始癌变时,它的分裂会变得更频繁,它的端粒也会因此变得非常短,如果端粒太短,细胞就会停止分裂而衰老死亡。然而癌细胞并非如此(癌细胞可以没有限制地分裂而避开死亡,例如著名的海拉细胞就是1951年从癌症患者海拉组织中分离出的癌细胞,现在依然存活于各个实验室中并被广泛用于细胞的相关研究),研究发现癌细胞会通过制造更多的端粒酶来防止端粒变短,从而避免停止分裂或死亡。端粒酶能使癌细胞长生不老,那它是否也可以用于阻止正常细胞的衰老? 如果是这样,这又会不会增加我们患癌的风险? 但无论如何我们可以通过检测端粒酶指数获得一种检测癌症的方法,而且如果我们阻断癌细胞的端粒酶,那我们就能通过让癌细胞衰老和死亡来对抗癌症。在一项实验中,研究人员通过阻断实验室中生长的人类乳腺癌(海拉细胞)和前列腺癌细胞的端粒酶活性,促使肿瘤细胞死亡。但这样做同样存在干预风险,阻断端粒酶也可能会损害正常细胞的活性,比如降低生育能力、伤口愈合、血细胞和免疫系统细胞的产生。不管怎样,如果我们能用端粒酶让人类的细胞“长生不老”,那我们就可以大量培养用于移植的细胞,包括治疗糖尿病的胰岛素生成细胞、治疗肌肉萎缩症的肌肉细胞、治疗某些关节炎的软骨细胞,以及治疗严重烧伤和伤口的皮肤细胞等等。在实验室中能够无限量培养正常人类细胞将有助于测试新药和发展新的基因疗法。

图4端粒.jpg

图4 染色体及端粒体(红色)的显微照片(来自网络)

所以,不管端粒体到底在基因组中发挥着怎样更本质的作用,对生物体而言端粒体变短一定是有害的,它将导致DNA代码的遗传和转录出现退化和错误,从而造成细胞生产出更多功能退化的合成物,增加了机体致病的风险。比如端粒体比正常人短得多的人会面临更高的威胁生命的感染、白血病和其他血癌、肠道疾病、肝硬化和肺纤维化(一种致命的肺组织硬化)的风险,他们将更有可能出现机体的衰老,如白发、秃顶、伤口愈合不良、皮肤上的斑点、肠道疾病、骨骼软化和学习障碍等等。端粒将更多地涉及细胞经常分裂的组织,很多实验表明端粒缩短与阿尔茨海默病、动脉硬化、高血压和2型糖尿病等都有紧密关联。

3.着丝粒的功能及疾病

着丝粒是染色体上一个狭窄收紧的区域(见图5所示),也就是X型染色体中间那个被压缩的节点部分,它在帮助细胞分裂(有丝分裂和减数分裂)过程中起着关键作用。事实上,着丝粒并不总是在染色体的中间,有时它几乎可以处于顶端,这种染色体被称为“顶心染色体”(见下图5所示)。具体来说,它是细胞纺锤状纤维附着的区域,随着纺锤体纤维附着在着丝粒上,构成复制染色体的两个相同的姐妹染色单体被分开拉到分裂细胞的两侧,这样就保证了两个子细胞最终具有相同的DNA(见图6所示)。

图5-着丝.png

图5 不同位置的着丝粒类型示意图(来自网络)

着丝粒主要由丝粒(kinetochore)DNA编码的蛋白质组成。着丝粒由三层丝粒结构覆盖的异质结构紧密地包裹着(见图6右下侧),着丝粒中的DNA通常处于异染色质状态(粉色),这是由内聚蛋白复合物介导的姐妹染色单体附着和后期分离所必需的(见图6所示)。丝粒是着丝的附着点,包括姐妹染色单体的附着区,也是纺锤体纤维附着的部位。所以着丝粒在新细胞的产生中起着重要的作用,当染色体被复制时,着丝粒作为两条被复制的染色体的结合位点,后期在纺锤体形成后也是纺锤丝管的附着位,参与姐妹染色单体的粘附和分离、染色体运动、微管的附着、异染色质的建立和有丝分裂检查点的控制等等。而且着丝粒还具有复杂的信号处理中心的功能,参与细胞周期进程的调节。

图5-2.png

图6 着丝粒的作用和结构(来自网络)

一般来说,着丝粒主要有两种类型:点着丝粒和区着丝粒。在点着丝粒上,有丝分裂的纺锤体纤维被特定的DNA序列吸引,细胞蛋白则与这些特定的DNA序列结合,形成有丝分裂纺锤体纤维结合的基础。而人类和大多数真核细胞都有区域着丝粒,这种着丝粒是在有丝分裂纺锤体结合过程中由一系列特征共同决定的区域,这些特征共同表明着丝粒的位置,而不是由DNA的精确序列决定。还有其他的着丝粒分类类型,如基于着丝粒在染色体上的位置,可分为中丝粒、亚中丝粒、渐丝粒和远丝粒等(见图5所示)。

2003年科学家在公布人类基因组数据时,其实还有8%DNA序列并没有被完全确定,这主要是因为染色体中DNA高度压缩和重复区域中(DNA的哪些无用区 junks)基因序列很难与其他自由区域部分的序列进行对接和比较,其中就包括染色体着丝粒和端粒体部分周围的基因序列。经过近二十年的努力,2022年科学家最终公布了人类基因组的完整数据,被称为“端粒到端粒”的“T2T-CHM13(Telomere-to-Telomere Consortium)人类基因组数据(文献:Secinece 376,6588,2022)。这些数据中包含了的着丝粒周围基因编码的详细序列信息,进一步揭示了着丝粒在基因组中的功能。着丝粒及其周围的基因序列占整个基因组的6.2%,即近1.9亿个碱基对。研究发现在着丝粒内的某个位置,一种名为丝粒的大蛋白质复合体可以通过它牢牢地抓住染色体,这样细胞核内的其他细胞器就可以将染色体对成功拉开。

chromosome.png

图7 细胞的纺锤体微管链接到染色体着丝点的有丝分裂照(来自网络)

在着丝粒内部及其周围,着丝粒DNA有各种序列的堆叠现象,通常是一层新序列覆盖着一层的旧序列,每一层序列都由基于约171个碱基对长的单位的重复长度的DNA组成,这171个碱基对单元形成了一个更大的重复结构(见图8所示),这些重复结构串联也会重复多次,在着丝粒周围形成了一个大的重复序列区域,供丝粒和外部蛋白结合。更为有意思的是根据着丝粒重复序列在不同人之间的差异,科学家或许能通过解析着丝粒的序列来追溯人类的演化谱系,从而揭示人类的进化历史(Science 376,6588,2022)。对新测序数据研究进一步揭示,DNA虽然是一套指令,但它必须靠其周围结合包裹的蛋白质来发挥作用,如果它周围没有蛋白质来组织、调节、修复和复制它,其序列代码就根本无法表达。蛋白质与DNA的相互作用区域实际上就是基因组调控作用发生的地方,能够绘制某些蛋白质与基因组结合的位置对于理解它们的功能将非常重要。

图8.jpg

图8 着丝粒的基因重复序列结构图(来自science)

当然着丝粒功能的障碍会导致染色体的有效分离,从而被认为是许多流产病例的原因之一,其中遗传性着丝粒障碍可能导致早期胚胎的死亡。着丝粒功能障碍也被怀疑在癌细胞中起作用,癌细胞分裂过程中会表现出大量的染色体不平衡,如果细胞分裂过程染色体分选失败或不平衡,都可能会导致正常细胞分裂后的子细胞发生癌变的风险。

总之,虽然我们对端粒和着丝粒的功能和作用已经有相当程度的了解,但我们对它们在基因组中发挥作用的认识其实并不全面,我们期待更多关于端粒和着丝点的研究让我们最终可以彻底战胜癌症,从而揭开细胞分裂和人类寿命的底层秘密。



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