一、PDX为何"接近真人"，却也"天生不纯"

患者来源异种移植模型（PDX）把患者的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，因为保留了原发肿瘤的异质性、组织学与分子特征，被公认为比体外细胞系更贴近临床。但也正因为"长在小鼠身上"，PDX从建成的第一天起，就是一个不折不扣的人鼠混合体：人源肿瘤细胞，始终生长在由小鼠成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞构成的基质微环境里。这份"接近真人"的代价，就是它天生带着"鼠"的成分——而这正是后期数据是否可靠的根源。

二、随着传代，"人"的成分正一点点被"鼠"替换

Chao等对结直肠癌PDX的追踪研究显示，随着连续传代，人源基质细胞会逐渐被小鼠基质细胞取代，人源肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞不断流失。这种替换并非无害的"陪跑"：研究者明确指出，鼠源与人源细胞混杂所产生的配受体信号，完全可能改变人源肿瘤的表型，从而直接影响你对药敏结果的解读。换句话说，你养的PDX传得越久，它可能离患者真实的肿瘤越来越远。

三、连测序结果里，都躲不开"鼠"的干扰

这种人鼠混杂会在数据层面被放大。美国国家癌症研究所的PDXNet做过一项系统研究（Evrard等）：把3个药敏表型已经验证好的PDX模型，分给4个不同中心做试验，各中心可自主选择实验流程。结果敏感与耐药模型各中心判定一致，但"部分响应"的中间态最容易受到SOP终点时间、给药方案等方法学差异的影响。更值得警惕的是测序层面——为了检验各中心的变异识别流程，研究者在基准数据里刻意掺入了10%和50%的小鼠reads。这正说明，PDX样本的测序数据天然混着大量鼠源序列，必须先经过严格的物种过滤才能谈准确性；而各工具的精度普遍在99%以上，但在"人鼠区分"的召回率上表现不一。再叠加不同中心的测序深度（从约30X到约150X）、单端与双端建库带来的表达量差异（可达2倍），同一个模型在不同中心很可能得出不相一致的定量结果。

四、质控的核心：先界定"这是谁"，再谈结论

这种干扰不只在基因组层面。Shi等人在蛋白质组研究中也发现，小鼠基质细胞会干扰对异种移植模型的定性与定量。从DNA、RNA到蛋白，人鼠的界限处处模糊。因此，判断一份PDX数据是否可信，前提是先回答一个问题：这个模型，到底还是不是那个人源肿瘤？它的物种纯度够不够、细胞身份对不对、有没有被病原体污染？这些问题应该在建模初期就界定清楚，而不是等到药敏结果异常了才回头排查。

结论与选型

PDX的药效预测价值，建立在"模型真实反映患者肿瘤"这一前提之上。而长期传代带来的鼠源替代、测序中混入的鼠源序列、以及不同中心方法学的差异，都在不断侵蚀这个前提。要让PDX数据真正站得住脚，建模之后的第一件事不是急着上药筛，而是把质控做到位：确认物种、确认身份、排除污染。一个经过严格质控的模型，才谈得上可重复、可解释、可转化。这正是PDX质控的价值所在——在源头守住那份"可信"。

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参考文献：

1. Evrard YA, Srivastava A, Randjelovic J, Doroshow JH, Dean DA 2nd, Morris JS, et al. Systematic Establishment of Robustness and Standards in Patient-Derived Xenograft Experiments and Analysis. Cancer Res. 2020 Jun 1;80(11):2286-2297. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3101.

2. Chao C, Widen SG, Wood TG, Zatarain JR, Johnson P, Gajjar A, et al. Patient-derived Xenografts from Colorectal Carcinoma: A Temporal and Hierarchical Study of Murine Stromal Cell Replacement. Anticancer Res. 2017 Jul;37(7):3405-3412. doi: 10.21873/anticanres.11707.

3. Shi Z, Mao B, Chen X, Hao P, Guo S. Mouse Stromal Cells Confound Proteomic Characterization and Quantification of Xenograft Models. Cancer Res Commun. 2023 Feb;3(2):202-214. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0431.

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