本内容由【SME】公众号原创，未经授权禁止转载

　　有句话说得好，第一个吃螃蟹的人是值得佩服的。

　　而第一个发现某一新物质的伟人们，更是会被我们不断地称颂和铭记。

　　比如提起镭元素，大家第一时间会想到居里夫人。

　　但不少将这些新东西理解透彻、令其真正为人类服务的研究者，却总被我们忽视、忘却。

　　就好比这位测定出青霉素结构，促进了其大规模开发生产的女人就鲜少人知。

　　她就是20世纪伟大的科学家，结构生物学的奠基人多萝西·霍奇金。

　　她曾教过撒切尔夫人，先后八次来访中国，被亲切称“中国人民的老朋友”。

　　在那个对分子知之甚少的年代，她用X-射线解析了青霉素、维生素B12和胰岛素等复杂大分子的结构，大大促进了其人工合成。

　　因此，她获得了诺贝尔化学奖。

　　而当时英国媒体报道这一消息时使用的是类似像“牛津主妇获得了诺贝尔奖”这样的标题。

　　中学课本上，我们就学过分子是由原子构成的，相邻的原子之间由化学键联结。

　　由于原子间的相互作用，分子的性质不仅取决于组成原子的种类和数目，更取决于分子的三维立体结构。

　　然而，分子实在是太小了，一般直径还不到一纳米。

　　就算是像蛋白质这样的生物大分子也只有几纳米，难以进行观测。

　　过去，化学家最多只能准确地算出分子化合物中各种元素的比例，随后再通过推理将分子结构还原出来。

　　一旦遇到三维空间结构复杂些的分子时，这种推理把戏就不适用了。

　　20世纪初，化学家正试图借助当时风靡一时的X射线来看清分子背后的原子，从而确定其结构。

　　这在当时还相当不成熟的X射线结构分析法无意中吸引了多萝西的注意。

　　这使她蠢蠢欲动，非常热烈地想要了解和进行相关方面的研究。

　　要知道，自从多萝西10岁时亲手作出了蓝色的硫酸铜晶体后，就深深迷恋上了化学。

　　每当她在课本上看到有趣的化学实验时，都会自己想方设法动手做一遍。

　　兴趣使然，多萝西考入牛津大学，在当时只收女生的萨莫维尔学院研修化学。

　　可那里没有她心心挂念的X射线结构分析方面的课程。

　　她只好浑浑噩噩地学了三年的普通化学，期间还一度逃课去钻研考古学。

　　牛津大学的萨莫维尔学院

　　临近毕业时，她才在一次偶然的机会下真正接触到X射线结构分析的知识。

　　她这才明白要想让X射线成功揭示分子的三维结构，就得先让分子化合物形成晶体。

　　经典物理上，光通过不透明体边缘、穿过狭缝或从划有平行直线的表面反射时会产生偏折和出现一些彼此平行的亮带和暗带。

　　这种现象被称为衍射，由此就能生成一幅衍射图案。

　　在另一个盘子里经过一个小圆孔后，在一个盘子上形成的红色激光束的衍射图样

　　同理，我们可以让X射线通过一个规则的晶体结构。

　　结合在晶体中，其原子间距离和X射线波长近似相等。

　　所以当X射线通过晶体结构时，就会在感光版上形成很多暗点，这些暗点组合成了X射芯感光条纹。这些纹便可间接描述了晶体中原子的排列。

　　紧接着，确定原子之间的相对位置之后，就能构建出分子结构模型。

　　这是一种x射线衍射模式，当X射线聚焦在晶体材料上，每一个点都是由散射x射线穿过晶体的相干干扰形成的衍射

　　虽说理论不难理解，但在当时实施起来却不亚于登天的难度。

　　一来当时技术落后，生物分子往往难以制备、纯化和结晶。

　　二来在那个没有计算机的时代，所有分析衍射图案涉及到的迭代计算都得靠人为来完成。

　　多萝西深知在牛津已经不可能再学到这方面的新东西了。

　　但她不愿放弃对它的探索，便又前往剑桥大学攻读博士。

　　在那里，她遇上了X-射线晶体学的开拓者贝尔纳，并成为了他实验室的助手。

　　正是这位导师渊博的学识深深影响了她，使得她在该领域大放光彩。

　　读博期间，她就和导师贝尔纳一同发表了胃蛋白酶的X射线衍射图案。

　　这可是科学界第一次成功得到高质量的蛋白质晶体衍射图案。

　　贝尔纳

　　虽然她在自己热爱的学业上突飞猛进，但在生活上却拥有了越来越多的烦恼。

　　其中，最令她无法忍受的是整个大学对女性的歧视。

　　即便她的能力高于许多男同事，但由于她是妇女而得不到应有的报酬。

　　剑桥大学全年只付给她75英镑的生活津贴，就没有支付任何薪水了。

　　这压根就没法负担得起她的生活，后来靠着姑妈资助的200英镑才熬过在剑桥的研究生涯。

　　为了维持生计，她只好答应在1934年回到母校牛津大学教授化学。

　　而她这一干就干了43年，直到1977年退休。

　　在30年代的英国，女科学家的事业始终不能一帆风顺。

　　当她提出教学之余继续科研工作时，牛津大学不相信她搞得出名堂，也不理会她。

　　得不到相应的支持，愤懑不平的多萝西就拿大学博物馆里一个的房间当实验室。

　　它介于地下室和一层之间的位置，窄小到只能放下实验设备，让人倍感压抑和恐怖。

　　如此简陋的条件使她顾不上做实验的危险。她很快就患上了慢性类风湿性关节炎。

　　后来日益加重的病情使它她的手开始水肿甚至变形，她依旧坚持做实验。

　　正是在这里，多萝西利用X射线衍射研究了多种具有生物活性的分子，如维他命B12、胰岛素等。

　　其中，她取得的最重要突破就是青霉素的分子结构测定。

　　人类偶然发现了青霉素，总算是找到了攻克细菌的妙方。

　　可早期青霉素的合成和大规模生产相当困难，总会遇到性质不稳定性、低纯度和低产量等难题。

　　后来在各方的努力下人们实现了将其商品化，但生产方法始终依赖青霉菌或者改良的青霉菌，效率非常低下。

　　原始的青霉菌

　　况且，当时人们除了知道青霉素能救命之外，至于它的分子式及其结构等统统一概不知。

　　多萝西心里明白，这些问题如果不搞清楚，就不可能通过人工合成法大规模地生产青霉素。

　　这也就意味着青霉素很难得到广泛的应用，救治更多被细菌感染的人。

　　从1942年开始，她就没日没夜地在实验室里制备出高纯度的样品，使其形成晶体。

　　为了能确定晶体的结构，多萝西总是要拍出数百张晶体的X射线衍射照片分析。

　　多萝西构建的青霉素结构模型c

　　之后，她还要经过复杂的数学推算加上合理的想象 , 来推断青霉素晶体中原子的具体位置。

　　此时，多萝西早已娴熟地掌握了这些复杂的步骤。

　　不过，对于像青霉素这样结构复杂的晶体 ，她也总是不厌其烦地重复这些工序。

　　有人将此方法比喻成借助植物在每天不同时刻投在地上的影子 , 来确定它们在一片热带丛林中的排列情况。

　　整整5年的艰苦努力之后 , 多萝西才终于还原出青霉素的晶体结构。

　　青霉素的分子模型

　　同时，她也确定了青霉素分子内部确实存在由三个碳原子和一个氮原子组成的四元环，也就是内酰胺环。

　　在这基础上，后来的研究才证明内酰胺环是青霉素抑制细菌生长的关键机制。

　　几乎所有这类抗生素通过抑制细菌细胞壁生物合成起作用，并对细菌具有致死作用。

　　人们也据此合成了一系列内酰胺类抗生素，比如常见的头孢类抗生素。正是她促使了青霉素等内酰胺类抗生素能大规模生产，造福了人类。

　　各种内酰胺的结构

　　这一下子震惊世界，也成为结晶学新时代的开端之举。

　　多萝西和她的研究工作也迅速在科学家圈子里传开了，获得诸多认可。

　　盛誉之下，她并没有止步于此，而是继续对其他复杂的分子进行研究。

　　维生素B12是人体必需的维生素，却也是最复杂的天然产物。

　　它被誉为有机合成界的珠穆朗玛峰，只能由微生物合成，高等动植物是无法完成其合成的。

　　维生素B12

　　可一旦人类缺乏维生素B12会引发恶性贫血、神经系统损伤、睡眠质量和记忆力下降等症状。

　　服用维生素B12也可以用来治疗一种特殊贫血症——红血球发育障碍。

　　与青霉素类似，人们不清楚它的治病原理，更不知道如何生产它。

　　为此，多萝西又马不停蹄对这种未知的分子进行研究。

　　1957年，多萝西借助刚兴起的计算机和X-射线衍射技术成功解析了维生素B12的结构。

　　当她一次大会上维生素B12的研究成果，不少同行一开始都表示不信。

　　不过，她严谨缜密的实验推理不得不让他们最后都心服口服。

　　同时，这项成果也使世界知道了一种全新的分子式 ———钴化合物的结构。

　　它不仅大大促使了维生素的人工合成，还为后来发现DNA的结构打下了基础。

　　正因如此，她也获得1964年的诺贝尔化学奖。

　　有趣的是，英国《每日邮报》报道多萝西获得诺奖的消息时还使用了这样的标题：“牛津主妇获得诺贝尔奖”。

　　《每日电讯报》的标题则是“英国妇女获得诺奖：三个孩子的母亲将获得18750镑奖金”。

　　虽说多萝西埋头科学研究，却也像普通人一样坚守着作为妻子和母亲的责任。

　　当时的她早已结了婚，成为了三个孩子的母亲。

　　之后，多萝西还常常用“牛津主妇”来打趣自己。

　　当然，当了40多年老师的多萝西也带出了很多优秀的学生。

　　其中就有一位叫玛格丽特·罗伯茨的学生就曾跟着她学习化学。

　　只不过，她后来放弃了研究，以撒切尔夫人之名驰骋英国政坛。

　　据说，撒切尔夫人成为英国历史上首位女性首相后，还特意在唐宁街十号官邸内摆放了多萝西·霍奇金的画像。

　　在获得诺奖的五年之后，多萝西实验室发表了胰岛素的六聚体结构及详细的原子模型，确定胰岛素的三维结构。

　　值得一提的是，多萝西对中国一直有着深厚的感情，被称“中国人民的老朋友”。

　　她曾先后8次来到中国，和中国科学家进行学术交流，并提供帮助。

　　在1972年日本国际晶体学大会上，她主动将中国科学家的成果介绍给西方科学界，首先宣布是中国人破解了胰岛素。

　　不只是中国，她还促进印度、非洲等地的科学家与国际同行交流。

　　她对第三世界国家教育和科研的关心，意义远远超出了晶体学本身。

　　晚年的多萝西因旧疾加重难以离开轮椅，但她要参加1993年在北京召开的国际晶体学大会。可惜的是，她于次年在英国的家中离世，享年84岁。

　　她是迄今为止英国唯一获得诺贝尔化学奖的女科学家，英国也曾发行邮票纪念她。

　　据她的友人回忆，她一生在学校里是良师益友，在家中是贤妻良母，在社会上是积极的活动家，为促进不同国家与文化相互理解而奔走。

　　即便多年来贫病交加，她也能直面困难，坚持研究。

　　正如《为世界而生·霍奇金传》一书中所言，她是一个为世界而生的、超凡脱俗的天使。

　　*参考资料

　　杨建邺.晶体魔术师——多萝西·克劳福特·霍奇金[J].世界科学,2005(03):44-46.

　　佩鲁茨.青霉素结构测定第一人[J].科学,1998,50(01):48-50.

　　刘洛生,张虞毅.化学家与生命物质─记诺贝尔获奖者晶体化学家多萝西·霍奇金[J].医学与哲学,1994(04):53.

　　Michael White,魏健伟.化学晶体的先驱——多萝西·霍奇金[J].世界科学,1993(05):60-62.

　　多萝西·霍奇金——结构生物学的奠基人，by 田禾

　　王艳红.晶体之心——《为世界而生·霍奇金传》译后感言[J].生命世界,2005(03):107.