世界充满了神奇的东西

它们在耐心地等待我们变得更有智慧

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1988年，《Nature》的一位编辑匿名发表了一篇公开信

在公开信上，这位编辑说了这样一句话

“拒绝克雷布斯的文章是Nature杂志有史以来所犯的最大错误”

在自然科学领域，《Science》和《Nature》几乎是最广为人知的杂志了

别的不说，至少发表在这两个杂志上的文章能传播很广

自创刊以来，这俩杂志也不知道拒绝过多少篇文章

可能让《Nature》发这样一个声明的克雷布斯，恐怕是第一个，也是唯一一个

克雷布斯究竟是何许人也？能让《Nature》如此刮目相看

这位让《Nature》都低头的克雷布斯是一位英籍德裔的科学家

他是一位医学博士，一位十分有才华的基础科学研究者

他首次描述了尿素循环，提出了三羧酸（TCA）循环、乙醛酸循环…

这都是生命活动中营养物质转化和代谢最基础的知识

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

他是1953年诺贝尔生理学/医学奖的获得者——汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

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1900年，克雷布斯出生在世纪之交的德国

他的父亲是一位耳鼻喉科的医生

克雷布斯是家里的第二个孩子

他还有一个姐姐和一个弟弟

1918年，一战的硝烟还在蔓延，还在高中读书的克雷布斯应征入伍

他参加了临时安排的毕业考试，取得了十分优异的成绩

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

当克雷布斯进入军队的时候，一战已经接近了尾声

两个月后，战争结束，还没怎么经历战火的克雷布斯回到了家乡

从战场回来的他，不时会想起那硝烟弥漫的时光

战场上那些受了伤的士兵的眼神让他难以忘记

他想要像父亲一样，成为一位医生

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

1918年12月，18岁的克雷布斯进入了哥廷根大学学习医学

不久后，他又去到了弗莱堡大学学习医学

4年的本科学习后，克雷布斯并没有能顺利成为一名医生

他进入了柏林大学附属第三医院实习

一年后，通过了考核的他才拿到了从医资格证

在医院里待了一年的他意识到

当医生固然能拯救不少患者

可如果能研究出疾病的起源和机理，那能救的人可是当医生的不知道多少倍

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

于是，克雷布斯又开始了他的学习之路

在柏林查利特医院的病理研究所里，24岁的克雷布斯开始接受化学与生物化学知识的学习

1925年，克雷布斯在汉堡大学拿到了自己的博士学位

博士毕业后的克雷布斯成为了柏林威廉皇家生物学研究所的助理研究员

师从著名的生物化学家奥托·海因里希·瓦尔堡（1931年诺贝尔奖获得者）

奥托·海因里希·瓦尔堡（Otto Heinrich Warburg）

克雷布斯是个勤奋又聪明的年轻人，他一心想要弄明白生物的代谢过程

4年的工作过后，他已经发表了16篇重要的科研论文

克雷布斯俨然成为了研究所里的不可或缺的重要人物

1932年，他与同事亨泽莱特一起研究动物体中尿素在肝脏中的产生过程

他将大鼠的肝脏切片浸入氯化铵溶液，放进保温箱里

在实验室中的克雷布斯（左一）

几个小时以后，溶液中的铵根离子有明显下降，原本含量很低的尿素却有一定的上升

再向溶液中加入鸟氨酸、瓜氨酸和精氨酸，尿素含量进一步上升

在此之前，各国科学家的实验中已经证明了肝脏内有精氨酸酶的存在

根据实验的结果，克雷布斯提出了著名的尿素循环代谢途径

这个循环阐述了人体内尿素的生成途径

尿素循环（鸟氨酸循环）

正当克雷布斯的研究渐入佳境的时候，德国狂热的纳粹主义爆发了

有着犹太人血统的克雷布斯显然无法继续在德国待下去

在纳粹党的迫害之下，他无奈地离开了故土，逃亡英国

在好友的帮助下，克雷布斯成为了剑桥大学生物化学系的老师

剑桥大学

逃亡英国的克雷布斯继续着自己的研究

随着对生物化学研究的深入，克雷布斯心中却堆积了越来越多的疑问

自从开始接触生化，有一个疑问就一直盘桓在他的心中

能量是生命活动的基础，可是在身体内，物质是如何转化成能量的呢

20世纪30年代，是生物化学发展的黄金时期

大量的生物化学成果喷涌而出，日新月异

然而，这些成果都十分零散，并没有形成一个系统的理论

在这些成果中，不乏研究营养物质的代谢的

什么淀粉（糖类物质）在淀粉酶的作用下可以分解成麦芽糖和葡萄糖

进入血液的葡萄糖可以磷酸化成为一磷酸化葡萄糖，最终转化为二氧化碳和水

文献很多，也很杂，没有整理过的零散资料像是没有线头的线团，让人眼花缭乱

弄清楚这个问题，将会引起生物化学的一个飞跃

也能够为医生对患者疾病的诊断和治疗提供依据

于是，克雷布斯将研究营养物质代谢的文献一篇篇找出来

再将文献里面提到的代谢产物一个个列在纸上

顺乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、草酰乙酸…

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

这一大堆让人看得头晕眼花的词汇在克雷布斯眼中就像是儿时玩的拼图一样有趣

整理完前人资料的他很快发现，如果顺乌头酸和草酰乙酸中间再有一种物质的话，这条代谢反应链就可以顺利连成一个循环了

明白了这一点，克雷布斯又开启了疯狂查找资料的模式

可是，这一次可没有什么文献资料可以让他参考了

似乎没有人想到这有可能是一个循环，几乎之前所有的实验都只进行一步或者两步就结束了

克雷布斯却相信，一定还有一种物质的存在，可以使得整个反应变成一个循环

于是，他开始了自己的实验

他选取了鸽子的飞行肌作为自己的实验材料

为了提供足够的能量，鸽子的胸大肌有着很高的呼吸速率，很适合用于代谢途径的研究

克雷布斯在肌肉的悬浮液中分别加入了多种六碳的三羧酸

比如柠檬酸、顺乌头酸、异柠檬酸

他发现，这些酸都可以引起悬浮液中丙酮酸的氧化，分解代谢，释放能量

而如果在悬浮液中加入琥珀酸脱氢酶的抑制剂，则会使得丙酮酸的氧化分解速率大大降低

接下来的试验中，克雷布斯又观察到了当丙二酸不存在的时候，柠檬酸和酮戊二酸能正常转化为琥珀酸的现象

这一系列的实验都为他的猜测提供了基础

这个代谢通路可能真的是一个循环的过程

接下来的4年中，克雷布斯集中精力，全力寻找着循环中缺失的那一种物质

1937年，经过一千多个日日夜夜的探索，克雷布斯终于确定了缺失的那种物质是什么

循环中一直被他所忽略的那个物质，就是柠檬酸

克雷布斯给这个代谢途径取了个名字——柠檬酸循环

他还得出了一个结论：柠檬酸循环的起始物为乙酰辅酶A，它不仅仅是糖代谢的氧化分解产物，也是蛋白质和脂肪的氧化分解产物，它就是大分子物质相互转化的中枢途径。（也是”糖能大量转化为脂肪“这句话的基本依据）

柠檬酸

完成了实验的克雷布斯十分兴奋

他将自己的实验结果整理成论文，投稿到《Nature》，满心期待着能发表

然而，他没有等来审核通过的通知，却等来了《Nature》的拒信

《Nature》的编辑写信告诉克雷布斯，这篇文章不能作为论文发表，这个研究内容基本没有什么新意，当然，我们会将文章作为储备文章，但是发表日期嘛，就不确定了，会无限期延长发表时间

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

在克雷布斯的回忆录中，他这样写到：在我已经发表了50多篇专业论文的职业生涯中，我首次遭遇了拒绝或者说，半拒绝。

对于当时在生物化学领域已经赫赫有名的克雷布斯看来

《Nature》的拒绝颇为让他耿耿于怀

柠檬酸循环的意义不言而喻，《Nature》却拒绝了他

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

克雷布斯虽然心里有些失落

可他打心眼儿里觉得，是《Nature》不识货，而不是自己的研究出现了什么问题

他转而将论文投稿到《Enzymologia》，两个月以后，他的文章就出现在了期刊上

如他所预料的那样，文章一经发表，就引起了轰动

众所周知，生命体的活动需要极大的能量

对于动物来说，获取能量的方式无非就是食物

柠檬酸循环解释了细胞获取能量的途径

揭开了营养物质氧化分解过程的神秘面纱

柠檬酸循环示意图

虽然《Nature》拒绝了克雷布斯

可诺贝尔奖颁奖委员会却将目光锁定了他

1953年，克雷布斯与李普曼（发现乙酰辅酶A）共同获得了当年的诺贝尔生理学/医学奖

当诺贝尔奖花落克雷布斯家的时候，不知《Nature》作何感想

一个诺奖级的成果，被他们生生拒之于门外

汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）

当然，克雷布斯的重要贡献并不会因为被《Nature》拒绝过论文就被抹消

除了为世人所瞩目的诺贝尔奖之外

他还拿到了拉斯克基础医学研究奖（美国最具名望的生物医学奖项）

英国皇家学会的皇家勋章、科普利奖章（1954年及1961年）

剑桥大学名誉研究员，21所大学的荣誉博士学位，法国、荷兰等国家的外籍院士

拉斯克基础医学研究奖

牛津大学有以他的名字命名的生化实验室

谢菲尔德大学有以他的名字命名的研究性课程

欧洲生物化学学会联合会制定了克雷布斯讲座与奖章，奖励那些在生化领域有突出贡献的科学家

汉诺威医学院的校友设立了克雷布斯基金

英国生物化学协会设立了克雷布斯奖学金，奖励英国学校里成绩优异的生物化学专业博士生

克雷布斯是一个伟大的生物化学家

他的一生都在为生化的发展而努力

尿素循环、柠檬酸循环（也称三羧酸循环、Krebs循环）、乙醛酸循环…

他与科恩伯格（共同发现乙醛酸循环）合著的《生物体内的能量转化》风靡全球

如今的生化书上，柠檬酸循环成为了所有学生的入门必背

1981年11月22日，刚患上黑色素瘤几天的克雷布斯在牛津医院逝世

他似乎从来就不是个“安分”的科学家

他拒绝停止工作，在他的私人实验室里一直继续着研究

去世前5个月，他在第81届诺贝尔奖获得者大会上做了最后一次报告——《柠檬酸循环和其他的新陈代谢途径的进化》

而在他去世前一个月，他还在追着学生要实验数据

克雷布斯心爱的坐骑（一辆摩托车）

1988年，当克雷布斯辞世7年之后

《Nature》的一位匿名编辑发表了一封公开信

在信中，这位编辑说，“拒绝克雷布斯的文章是Nature杂志有史以来所犯的最大错误”

在40多年前，当克雷布斯收到《Nature》拒信的时候

他对他的学生说过，要坚持自己的想法，至于论文会不会被拒稿，那就要看那个杂志有没有眼光了

不用盲目地崇拜任何权威，因为你总能找到相反的权威

文章首发于微信公众号：SME

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