国家自然科学基金项目检索平台
PubMed.CN是一个实验性项目，旨在生命科学医药检索领域做一些探索，希望能够为中国乃至全球的用户提供一些前所未有的应用。
检索实例：肝炎研究项目：
1. 南药"溪黄草"二萜类活性成分、构效关系及免疫肝损伤保护作用机制研究
负责人：祝晨蔯 参与人：祝晨蔯, 桂蜀华, 李小翚, 高丽, 陈德金, 谢思敏, 毛菊华, 胡敏
金额：58万 申请时间：2011 学科代码：中药药效物质(H2803) 项目批准号：81173535
申请单位：广州中医药大学 研究类型：应用基础研究
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摘要乙型病毒性肝炎因病程迁延易转化，为严重威胁人类健康的多发病，目前仍缺乏理想治疗药。T细胞介导的细胞免疫反应，致肝内细胞因子网络失衡，是乙肝致肝损伤的直接原因。因此，改善细胞因子失调是乙肝治疗的重要环节。前期研究发现：岭南地区常用乙肝治疗药"溪黄草"通过TNF-a/NF-κB信号通路调控免疫调节因子的活性发挥作用，主要药效成分为二萜，但其作用环节与靶点尚不明确。因此，拟针对"溪黄草"3种植物二萜进行系统分离鉴定和体外活性测试，构建3D-QSAR模型，预测高活性二萜，经体内验证，对 1-2个高活性二萜进行对ConA致免疫性肝损伤模型动物TNF-a/NF-κB信号通路中系统内部关键信号分子活化的作用靶点及NF-κB通路调控的炎症介质表达的作用靶点的系统研究，从分子水平系统阐明 "溪黄草"保肝作用的有效成分、构效关系及作用机制，为高活性先导化合物发现及溪黄草制剂再开发提供更加系统完善的研究资料。
2. 基于PD-1/PD-L1信号通路和Th17/Treg细胞失衡研究补肾清毒法治疗CHB的作用机制
负责人：沈强 参与人：沈强, 刘亚敏, 陈颂, 徐秋英, 彭皓均, 曾征伦, 彭胜权, 陈俊贤, 黎晓东
金额：58万 申请时间：2011 学科代码：中医内科(H2708) 项目批准号：81173255
申请单位：广州中医药大学 研究类型：应用基础研究
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摘要慢性乙型肝炎（CHB）的免疫逃避是临床治疗的难点，树突状细胞(DC)抗原递呈功能低下、PD-1/PD-L1信号通路抑制以及Th17/Treg细胞失衡构成了免疫耐受的主要环节。中医药治疗CHB不容易产生耐药性，且起效后作用较稳定和长久，"反跳"现象少，本课题以中医"肾虚疫毒内伏肝血"的伏气理论与现代免疫分子机制结合，在前期研究阐明了补肾清毒法影响DC功能的基础上，借助CHB患者、转基因小鼠以及体外实验，利用Elispot 、Pentamer-FACS、定量PCR等技术，对DC抗原递呈能力，PD-1/PD-L1信号通路抑制和Th17/Treg细胞亚群数量及功能变化三个免疫抑制的主要方面进行研究，探讨补肾清毒法抗HBV可能的作用靶点和机理，进一步阐明HBV持续感染的免疫逃逸与中医伏气理论"肾虚邪伏肝血"病机的关系,试图揭示CHB伏气病机的本质，为中医治疗CHB提供理论和实验依据。
3. 基于Wnt/β-catenin信号途径探讨清热祛湿活血法抗肝纤维化机制
负责人：鲁玉辉 参与人：鲁玉辉, 陈锦芳, 郑春素, 高展翔, 曹志云, 郑旭, 陈文元, 弓剑
金额：57万 申请时间：2011 学科代码：治则与治法(H2704) 项目批准号：81173180
申请单位：福建中医药大学 研究类型：应用基础研究
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摘要肝纤维化是多种慢性肝病发展成为肝硬化所必经的一个病理过程，传统的肝纤维化中医治疗大多以化瘀和（或）扶正立法，忽略了湿热等重要病理因素在肝纤维化形成和加重过程中的作用地位。本项目针对慢性肝炎很多已存在肝纤维化的事实并依据其病机以清热祛湿活血法通过体内、体外两个途径分别对肝纤维化大鼠、肝星状细胞(HSC)的干预，以新近发现的在肝纤维过程中发挥着重要作用的Wnt/β-catenin信号通路为切入点，采用实时荧光定量PCR、免疫组化、Westernblot等技术探讨清热祛湿活血法抗肝纤维化的分子机制，为中医药防治肝纤维化提供新的理论基础和治疗靶点。
4. APOBEC3G抗HCV的新分子机制研究
负责人：彭宗根 参与人：彭宗根, 樊博, 武燕彬, 李健蕊, 赵志云, 朱艳萍, 吴舟一
金额：57万 申请时间：2011 学科代码：抗感染药物药理(H3106) 项目批准号：81173101
申请单位：中国医学科学院医药生物技术研究所 研究类型：基础研究
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摘要我们在以宿主细胞蛋白作为抗病毒药物靶点的理论与实践系列研究中，首次发现并证实宿主细胞因子载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G（APOBEC3G）是丙型肝炎病毒（HCV）复制的限制性因子，且化学小分子化合物能直接稳定其在胞内的水平从而达到抗HCV的作用；尽管APOBEC3G被包装至感染性子代病毒颗粒中并发挥作用，但其抗HCV活性与其引起病毒基因脱氨发生G→A超突变无关（Hepatology，2011，IF=10.84）；由于HCV（黄病毒科）复制周期与逆转录病毒科、嗜肝DNA病毒科和细小DNA病毒科等病毒复制过程明显不同，因此提示APOBEC3G有新的抗病毒作用机制。本课题即在现有原创性研究成果基础上深入分析APOBEC3G结构与其抗HCV的功能关系及HCV拮抗其限制作用基础，以阐明APOBEC3G抗HCV的新分子机制，旨在丰富抗病毒理论的同时，还为研发新型抗HCV药物提供科学依据。
5. 双环醇作用靶点研究及基于其骨架的新型治肝炎药物设计
负责人：孙华 参与人：孙华, 张世鹏, 魏怀玲, 褚凤鸣, 王宏旭, 刘潜, 魏宁, 王娅杰, 徐成博
金额：60万 申请时间：2011 学科代码：抗炎与免疫药物药理(H3104) 项目批准号：81173073
申请单位：中国医学科学院药物研究所 研究类型：应用基础研究
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摘要双环醇为我国第一个拥有自主知识产权的治肝炎药物，已在全国广泛使用，但其作用靶点一直不明确。我们利用TarFisDock反式分子对接系统，发现双环醇与次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）结合能力最强。IMPDH是鸟嘌呤核苷酸从头合成途径的限速酶，为免疫抑制剂、抗肝炎及抗肿瘤药等的重要作用靶点。我们前期实验也提示双环醇对IMPDH有抑制活性。基于上述背景，本项目第一部分，利用酶促反应、高效液相色谱及外周血单核细胞增殖实验深入研究双环醇对IMPDH酶的抑制作用。第二部分，在计算机模拟显示双环醇骨架结构可以作为IMPDH抑制剂的优势结构进行改造的基础上，研究IMPDH的活性中心，进行基于结构的药物分子设计，构建虚拟组合库，进行虚拟筛选，合成高分化合物并进行活性评价，有望发现新型IMPDH抑制剂用于肝炎等治疗。本课题原创性强，有前期研究基础，学科交叉合作，预期能取得良好的成果，有重要的理论和应用价值。
6. PPARalpha/gamma信号通路在蛇床子素治疗高脂性脂肪性肝炎中的作用
负责人：谢梅林 参与人：谢梅林, 薛洁, 陈蓉, 邓敏, 钟文, 王小燕
金额：45万 申请时间：2011 学科代码：老年病药物药理(H3103) 项目批准号：81173067
申请单位：苏州大学 研究类型：应用基础研究
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摘要在本课题组先前研究已发现蛇床子素具有改善单纯高脂性脂肪肝动物脂代谢紊乱和增加肝脏PPARα/γ表达以及降低酒精诱导脂肪肝小鼠肝组织中TNF-α的基础上，本项目采用高脂诱导脂肪性肝炎大鼠模型和体外培养的大鼠肝实质细胞及3T3-L1脂肪细胞，探讨PPARα/γ信号通路在高脂性脂肪性肝炎发病机制中的作用，通过比较蛇床子素对不同组织（肝脏、脂肪）和细胞（肝细胞和脂肪细胞）中PPARα/γ-NF-κB-细胞因子（TNF-α，IL-6，IL-8和MCP-1）和PPARα/γ-SREBP-FA途径的影响，探讨蛇床子素治疗高脂性脂肪性肝炎的分子作用机制及其可能的主要靶器官或靶细胞，并进一步论证蛇床子素是否为PPARα/γ双重激动剂，这对阐明PPARα/γ在高脂性脂肪性肝炎发病中的机制以及将PPARα/γ双重激动剂包括蛇床子素能用于高脂性脂肪性肝炎的治疗具有十分重要的意义。
7. 八角属化学成分及抗乙型肝炎病毒（HBV）活性研究
负责人：柳继锋 参与人：柳继锋, 王亚峰, 邵彦江, 郭明明, 陈圆圆, 关若飞
金额：50万 申请时间：2011 学科代码：天然药物化学(H3002) 项目批准号：81172961
申请单位：郑州大学 研究类型：基础研究
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摘要先导化合物的发现是新药研究的关键前提和基础，从天然产物中寻找先导化合物进行结构简化和修饰，是一条已被实践证明了的新药研发捷径。在抗病毒天然活性成分筛选中，我们在国内外首次发现八角属植物中特有的seco-prezizaane类倍半萜内酯具有抗乙型肝炎病毒（HBV）活性，并分离得到2个具有潜在抗HBV活性的化合物。本项目拟在原工作基础上，通过活性追踪对三种八角属植物展开深入的化学成分研究并对前期发现的有进一步研究价值的先导化合物进行结构修饰，合成20-30个衍生物，力图将天然药物化学和现代药理学有机结合，初步阐明八角属中所广泛分布的seco-prezizaane类倍半萜内酯类化合物抗ＨＢＶ活性构效关系，以期发现结构新颖的抗HBV活性化合物，这将对创新药物的研究以及八角属植物资源的开发利用具有重要意义.
8. 中药灵芝中化学成分的再认识和保肝抗肝癌生物活性评价
负责人：邱明华 参与人：邱明华, 李忠荣, 王翠芳, 刘接卿, 杨元凤, 周琳, 王海燕, 彭惺蓉
金额：62万 申请时间：2011 学科代码：天然药物化学(H3002) 项目批准号：81172940
申请单位：中国科学院昆明植物研究所 研究类型：应用基础研究
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摘要肝病（肝炎、脂肪肝、肝癌）是发病率很高的重大疾病，中药灵芝长期用来治疗肝病，疗效显著，应用广泛，但有效成分一直不能确切阐明，对灵芝有效成分物质基础再认识，具有重要意义。本研究组从灵芝中分离出80个灵芝三萜和生物碱成分，尚未能够确定明确的活性成分，本项目针对灵芝治疗肝病的有效性，拟全面进行保肝抗肝癌的物质基础再认识，并对有效物质进行活性评估等研究。通过从功效显著的灵芝品种提取物中，筛选追踪活性部位，系统分离大量的三萜和生物碱等活性化合物，进行单体化合物的活性评估。本项目将使我们对中药灵芝的保肝护肝的物质基础，有一个全新的认识；研究结果也将为灵芝的保肝护肝活性和治疗肝病提供理论依据。
9. 乙肝疫苗无应答复种后SLAM-SAP免疫调控机制及免疫细胞相互作用
负责人：林潮双 参与人：林潮双, 蔡庆贤, 刘静, 张耿林, 邬喆斌, 佘兰辉, 崇雨田, 黄仰苏
金额：14万 申请时间：2011 学科代码：疫苗和佐剂研究/接种/免疫防治(H1014) 项目批准号：81172889
申请单位：中山大学 研究类型：基础研究
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摘要乙肝疫苗无应答者是乙型肝炎病毒(HBV)的易感者，解决复种后无应答问题对控制人群HBV感染非常重要。机体接种乙肝疫苗后出现无应答反应的机理不甚清楚。最近研究表明可能与免疫耐受信号系统异常有关。信号转导淋巴细胞激活分子(SLAM)是免疫细胞激活的重要协同刺激分子。我们前期研究表明，乙肝疫苗免疫后，SLAM在无应答者外周血单个核细胞(PBMC)中表达明显高于应答者。SLAM与SLAM相关蛋白(SAP)结合，发挥配体和受体的作用。本课题拟采用WesternBlot和流式细胞术等技术研究乙肝疫苗无应答者SLAM-SAP表达情况，以及复种前后各种免疫细胞(树突状细胞、B淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞)的功能状态，旨在证实SLAM-SAP信号转导系统在机体T细胞依赖的体液免疫调节中的作用，阐明SLAM-SAP参与抗体形成中的作用及乙肝疫苗免疫后各种免疫细胞的相互作用，为今后制定加强免疫策略提供科学依据。
10. PD-1和Tim3信号途径在慢性HBV感染后iNKT细胞功能低下中的作用
负责人：石统东 参与人：石统东, 杨玓, 张越, 张丽, 张建明, 谭晓菁, 汪晓风
金额：54万 申请时间：2011 学科代码：炎症、感染与免疫(H1005) 项目批准号：81172804
申请单位：重庆医科大学 研究类型：应用基础研究
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摘要长期以来在慢性HBV感染中CD8+T细胞的作用倍受重视，iNKT的作用一直被忽视。近年发现iNKT可不依赖传统CD4+和CD8+ T细胞而在体内直接抑制HBV复制；且慢性HBV感染后iNKT功能的下降一定程度上导致了HBV不能被彻底清除；此时iNKT的功能下降可能与其表面负性共刺激分子PD-1和Tim3表达上调有关。本课题拟通过对慢性HBV感染者体内iNKT数量、功能及表面PD-1和Tim3表达水平的研究，并首次尝试通过体外阻断iNKT上PD-1和Tim3信号以恢复iNKT的功能；并通过MHV-3(C3H) 慢性肝炎小鼠模型的体内实验分别和联合阻断这两个信号途径，尝试恢复iNKT的功能并观察对HBV复制的抑制作用。力图揭示PD-1和Tim3信号途径与慢性HBV感染后iNKT细胞低反应性的关系，探索iNKT在HBV慢性感染、疾病发生发展及临床抗病毒治疗中可能的作用，并探讨其免疫学机制。
11. 新的T细胞免疫负调节膜分子LSECtin与肝脏抗病毒免疫耐受的关系研究
负责人：唐丽 参与人：唐丽, 张梦瑶, 王晓文, 刘彪, 王敏, 贺雪明
金额：55万 申请时间：2011 学科代码：炎症、感染与免疫(H1005) 项目批准号：81172802
申请单位：中国人民解放军军事医学科学院 研究类型：基础研究
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摘要慢性病毒性肝炎有显著的免疫应答特征：免疫逃避与耐受。以T细胞负调节分子为靶标，逆转机体免疫抑制状态，诱导抗病毒免疫成为慢性病毒性肝炎防治方式的新突破。我们前期研究从肝脏中发现膜蛋白LSECtin，表达在肝脏非实质细胞和外周血树突状细胞；不仅负调节肝脏局部的T细胞免疫，还负调节全身性T细胞免疫。我们推测LSECtin可能抑制肝脏抗病毒免疫，与慢性肝炎的发生有密切关系。最近研究表明：LSECtin在慢性乙肝患者肝组织中表达上调；在小鼠腺病毒感染模型中，LSECtin 可抑制病毒特异性T 细胞免疫，减缓肝内病毒清除。我们希望进一步明晰LSECtin抑制抗病毒免疫的机理；建成国际认可的急、慢性HBV模型，研究LSECtin对肝炎病毒清除的影响及其与病毒持续感染的关系；研究慢性乙肝临床标本，分析LSECtin的表达与慢性乙肝进程的相关性，阐明LSECtin在慢性乙肝T细胞免疫耐受中的功能。
12. 酒精性肝硬化的临床流行病学和NK细胞免疫学特征研究
负责人：王福生 参与人：王福生, 石峰, 高斌, 于双杰, 王嗣予, 林沪, 金磊, 赵娟娟, 冯国华, 宋彦宁
金额：60万 申请时间：2011 学科代码：免疫应答异常(H1002) 项目批准号：81172779
申请单位：中国人民解放军第三０二医院 研究类型：基础研究
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摘要我国饮酒人群数量巨大，研究表明，长期饮酒将导致酒精性肝炎、酒精性肝硬化，严重影响肝脏的正常代谢功能并危及生命，所以，对酒精性肝硬化的临床特点及发病机制的研究尤为迫切。动物模型研究显示，酒精的摄入可以抑制NK细胞对活化的肝星状细胞的清除作用，从而加速了肝硬化的进程。迄今我国的酒精性肝硬化流行病学研究尚不完善，并且相关的免疫学机制也未见报道。据此，我们依靠本单位丰富的临床资源，将开展酒精性肝硬化的流行病学调查；并在此基础上，进一步阐明酒精性肝硬化患者NK细胞免疫学特征（数量和功能）的变化与临床酒精性肝硬化进展的关系，以及相关的免疫学机制；并为今后酒精性肝硬化治疗提供新的靶点和设计思路。
13. 拉米夫定抗病毒治疗与肝癌发生时间的相关性研究
负责人：毕京峰 参与人：毕京峰, 魏振满, 陈大为, 朱珍真, 屠舒, 许文涛, 谭均元
金额：14万 申请时间：2011 学科代码：传染病流行病学(H2609) 项目批准号：81172734
申请单位：中国人民解放军第三０二医院 研究类型：应用基础研究
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摘要美国2009及中国2010年"慢性乙型肝炎防治指南"均引用一篇来自台湾的临床研究, 认为已有循证医学证据证明拉米夫定抗病毒治疗能够降低肝癌的发病率。本课题组经对国内外相关文献进行系统评价发现，包括该文献在内，目前尚无可靠证据证明核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎能够降低肝癌的发病风险。由于以安慰剂为对照的前瞻性研究存在难以逾越的伦理学障碍，本研究拟借鉴临床流行病学的病例-病例对照研究方法，以慢性乙型肝炎相关肝癌患者为研究对象，采集较大样本，按有无应用拉米夫定抗病毒治疗分为两组，应用COX比例风险模型及多元线性回归方法，探索拉米夫定抗病毒治疗对慢性乙型肝炎相关原发性肝癌发病时间的影响，从延缓原发性肝癌发病时间的角度阐明抗病毒治疗与原发性肝癌的相关性。本研究的成功实施，将对慢性乙型肝炎的临床治疗策略、肝癌预防策略及卫生经济学产生深远影响，并填补该领域的一项空白。
14. 慢性乙型肝炎免疫耐受和免疫清除机制的代谢组学研究
负责人：牛俊奇 参与人：牛俊奇, 郭晓林, 周豪, 邵雪, 丁黎莉, 闫红青
金额：70万 申请时间：2011 学科代码：传染病流行病学(H2609) 项目批准号：81172727
申请单位：吉林大学 研究类型：应用基础研究
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摘要慢性病毒性乙肝的自然史包括3个阶段：免疫耐受期，免疫清除期，非活动或低（非）复制期。在免疫耐受期病毒呈持续感染状态，抗病毒治疗无效。在免疫清除期，人体的免疫系统对乙肝病毒发起攻击，乙肝病毒可被清除，在这期抗病毒治疗也是有效的。是什么因素打破了免疫耐受状态，激活了免疫清除反应尚不清楚，也找不到理想的免疫耐受或免疫激活期的关键因子或生物学标志物。目前只能根据血清转氨酶水平和肝活检病理检查等来推断病人处于何期，这两个方法皆有一些缺陷。发现免疫耐受或免疫清除的关键因子或两者间的转化机制，对于了解和干预慢性乙肝的转归，恰当的掌握治疗的时机和方式是很重要的。本项研究将针对慢性乙肝感染不同阶段群体患者的血浆及尿液进行代谢组学研究，发现处于不同阶段的各群体间发生在代谢物层面的变化，如细胞信号释放，能量传递，细胞间通信等变化，了解疾病演变的机制，并找出各阶段的标志，为干预慢性乙肝的疾病自然过程，指导临床
15. 干扰素-λs基因变异及其表达水平与丙型肝炎病毒感染转归的相关性研究
负责人：丁艳华 参与人：丁艳华, 陈海燕, 贾志芳, 于振香, 李青梅, 蔡丽伟, 安云凤, 陈红
金额：65万 申请时间：2011 学科代码：传染病流行病学(H2609) 项目批准号：81172726
申请单位：吉林大学 研究类型：基础研究
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摘要HCV感染全球超过1.7亿人, 已成为世界各国共同的公共卫生问题，目前的治疗方法仅对约50%的病人有效。干扰素-λs（IFN-λs 包括IL-29、IL-28A和IL-28B）因其具有抗病毒及免疫调节作用，在宿主自发清除病毒和干扰素治疗清除病毒中发挥重要作用。本研究在吉林省扶余县丙肝高发人群中建立流行病学调查现场，募集研究对象，对无HCV感染人群、感染后病毒自发清除人群、慢性感染人群进行基因分型，分析IFN-λs基因簇上基因变异和HCV感染、病毒自然清除及慢性化的相关性，找到 IFN-λs基因簇上功能性基因变异，用于前瞻性预测病毒的自然清除和对干扰素的治疗反应。并深入探讨IL-29、IL-28A 、IL-28B和诱导干扰素刺激基因（ISGs）在血液中及肝脏组织中的表达，阐明IFN-λs在肝脏内外参与清除HCV病毒的作用机制，为IFN-λ的新药开发和预测其治疗奠定基础。
16. RMP在乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)致癌作用中的分子机制
负责人：魏文祥 参与人：魏文祥, 蒋敬庭, 汪小华, 盛伟华, 王金志, 杨慧翠, 仲蕾, 王琦, 郭云兰, 王晓婷
金额：57万 申请时间：2011 学科代码：消化系统肿瘤(H1617) 项目批准号：81172347
申请单位：苏州大学 研究类型：基础研究
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摘要乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)与肝癌的发生密切相关。HBx与RNA聚合酶II的RPB5亚基相结合，而RPB5又与RMP具有很高的亲和性，因此HBx与RMP的关系极为密切。我们最新的研究表明：RMP能够促进肝癌细胞的增殖及其移植瘤的形成。当RMP被干扰后，肝癌细胞即丧失在体内成瘤的能力。然而，目前RMP在HBx诱发肝癌过程中的确切机制尚不清楚。本课题采用细胞和分子生物学技术，如基因的转染与共表达、克隆形成、裸鼠成瘤、细胞迁移和侵袭等实验。通过检测肝癌组织中RMP与HBx的表达，分析它们与肝癌发生的临床相关性。通过肝癌细胞株中HBx与RMP的共表达，探索RMP对HBx诱导的肝癌细胞增殖和凋亡的影响。应用裸鼠成瘤实验,研究RMP及其突变体在HBx诱导的肿瘤生长中的作用及其意义。本课题旨在阐明RMP在HBx致癌作用中的分子机制，为肝癌的基础和临床研究提供新的靶点。
17. 转基因干细胞来源的肝细胞抗HCV感染研究
负责人：孙仁 参与人：孙仁, 邱福铭, 许晶虹, 余蓓蓓, 王科, 胡勇, 叶俊, 武当, 陈志刚
金额：60万 申请时间：2011 学科代码：消化系统肿瘤(H1617) 项目批准号：81172314
申请单位：浙江大学 研究类型：基础研究
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摘要晚期肝细胞性肝癌（HCC）缺乏有效治疗手段。丙型肝炎病毒（HCV）感染是HCC重要危险因素之一；受肝者体内HCV往往导致HCC患者肝移植失败。人类胚胎干细胞（hESCs）、诱导多功能干细胞（iPSCs）的研究进展使得从基因及细胞水平治疗HCC成为可能。我们推测向患者输入可以抵抗HCV感染的干细胞使失代偿的肝细胞再生，将根本消除HCV所致HCC复发可能。我们前期研究发现，靶向作用于HCV保守序列的短发卡RNA（shRNA）或下调细胞表面受体CD81可以抑制HCV的复制；对病毒具有高亲和性纤连蛋白结合体（内抗体）可以抑制病毒感染。本项目研究中，我们将在hES或iPS内导入具有抗HCV复制能力的shRNA或内抗体，体外诱导这些细胞分化为肝细胞，并在FRG鼠中重建肝脏。通过体内、体外研究这些肝细胞的抗HCV能力，评价其抑制HCV所致肝细胞恶性转化的潜能。研究结果将为HCV相关HCC治疗提供新线索。
18. Let-7在肝脏炎性微环境抵抗结肠癌转移中的作用及机制研究
负责人：耿利 参与人：耿利, 王越, 戚鹏, 杨甲梅, 戴炳华, 谢峰, 陆炯炯, 申荣喜, 闫龙
金额：54万 申请时间：2011 学科代码：消化系统肿瘤(H1617) 项目批准号：81172304
申请单位：中国人民解放军第二军医大学 研究类型：应用基础研究
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摘要肝炎及肝硬化后的肝脏对结肠癌肝转移具有显著抵抗作用，研究肝脏炎性微环境抵抗结肠癌转移的机制，无疑对肿瘤转移的机制研究和临床治疗有重要的意义。本项目组前期实验中发现，microRNA let-7家族成员let-7a,d,f均在IFN-γ刺激后显著下调，且这一组microRNA均可通过靶向Fas分子调节结肠癌的凋亡过程，并在体内实验中显著影响了结肠癌的增殖效率。因此，我们拟通过转录因子IRF1相关研究分析IFN-γ诱导的Let-7下调的机制，并通过肝炎小鼠，Fas敲除小鼠，let-7过表达和敲低结肠癌细胞株等模型，采用小动物活体成像等技术研究let-7家族是否通过Fas调节了结肠癌的体外内转移能力，从而探讨let-7家族在炎症因子刺激后的下调现象是否在炎症期肝脏抵抗结肠癌转移的过程中有重要意义。该研究有可能阐明结肠癌肝转移的新的分子机制，并为临床诊断和治疗提供新的研究靶点。
19. 乙肝病毒X基因突变体调控Wnt-5a参与肝细胞癌发生的作用机制
负责人：刘晓红 参与人：刘晓红, 耿明, 陈世敏, 杜秀敏, 曹永成, 毕利泉, 毛蕊琪, 李宁
金额：61万 申请时间：2011 学科代码：消化系统肿瘤(H1617) 项目批准号：81172261
申请单位：中国人民解放军济南军区总医院 研究类型：应用基础研究
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摘要乙型肝炎病毒X基因（HBx）与肝细胞癌（HCC）的发生有密切关系，但其具体的分子机制仍不清楚。本课题前期研究发现肝癌组织内存在高频的HBx羧基端缺失突变，随后构建了HBx羧基端缺失突变体并转染HCC细胞，以全长HBx基因为对照进行了基因表达谱芯片筛选和蛋白质组分析，发现HBx羧基端不同缺失突变体分别在基因和蛋白水平调控Wnt-5a表达，免疫组化和Western Blot分析发现Wnt-5a在肝癌组织中低表达并相关于肿瘤差的预后。推测HBx基因突变体可通过调控Wnt-5a的表达，影响多种信号转导途径，共同参与HCC的发生发展。本课题拟应用基因共转染、SiRNA和染色质免疫共沉淀芯片等分子和细胞学技术，进一步探讨HBx基因突变体通过调控Wnt-5a的表达参与肝细胞癌发生的分子靶点和作用机制。研究结果对阐述乙肝病毒感染相关性肝细胞癌发生机制将具有重要的理论意义和潜在应用价值
20. 肝星状细胞免疫抑制特性在肝癌发生发展中的作用
负责人：王效民 参与人：王效民, 赵文秀, 裴一花, 熊宇, 任广利, 刘建明, 旷鹏昊
金额：55万 申请时间：2011 学科代码：肿瘤免疫(H1604) 项目批准号：81171976
申请单位：厦门大学 研究类型：应用基础研究
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摘要癌症的发生与其生存微环境密切相关，其中与肿瘤发生发展的微环境最直接相关的是基质细胞。肝星状细胞HSCs作为肝脏最重要的基质细胞，一直是肝炎后肝硬化的研究热点，近年来发现HSCs激活后具有极强免疫抑制作用，而其免疫特性对肝癌的发生发展有何影响，尚不清楚。在前期工作中，我们发现在正常免疫小鼠的皮下移植瘤模型中，活化的HSCs能够通过促进细胞增殖、血管生成及抑制肝癌组织中T细胞浸润等促进肝癌发生发展。为了进一步深入研究HSCs的免疫抑制功能与肝癌发生发展关系,揭示肝癌免疫逃逸机制与微环境的关系。我们通过建立正常免疫小鼠肝癌原位模型将活化的HSCs与小鼠肝癌细胞共同接种肝脏，研究活化的HSCs对肝癌发生发展的影响及HSCs对局部乃至全身免疫功能的影响；同时检测临床肝癌组织中活化HSCs，并将其与免疫细胞表达、肿瘤分期、复发及预后作相关性分析,为临床以HSCs作为免疫干预的新靶点提供实验依据。
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