“复方道路”与“拆方道路”

   的确，在中医药治疗白血病研究的道路上，作为现代血液病医生的陈竺夫妇，做出了几乎所有中医无法做到的工作。值得关注的是，他们还自觉或不自觉地探索了中医药现代化的“复方道路”与“拆方道路”。

   显然，张亭栋当年研究三氧化二砷采用的是“拆方道路”，他首先去掉了“癌灵1号”中的轻粉（可影响肾功出现蛋白尿）和蟾酥（具有升高血压和强心作用），随后在临床和实验中又将砒霜直接改为三氧化二砷，并探讨其合适的剂量。我们把这种拆方、分离有效成分（比如青蒿素），进行量效关系探讨的发生称之为“拆方道路”。

   2008年，陈竺夫妇在美国《国家科学院院刊》（PNAS）发表论文，对中药复方黄黛片治疗急性早幼粒性白血病分子机理做了系统分析：在这个复方中，雄黄的主要成份是四硫化四砷（A），青黛的有效成份是靛玉红（I），丹参的有效成份是丹参酮 IIA（T）。在小鼠APL疾病模型中，ATI联用比任何一个成份单用都有明显增强的疗效；与单个或者2个成份组合相比，3者联用可以显著增加癌蛋白PML-RARα的降解，增强骨髓细胞再分化调节因子的活性，并促进细胞G0/G1阻滞。而且，T和I可以上调水甘油通道蛋白9的基因表达活性，从而促进砷更多的进入恶性早幼粒细胞。的确，这些结果似乎阐明了中医药传统理论的“君臣佐使”（尽管他们的论文中也是这样说的），但实际上“君臣佐使”对于解释药物相互作用的机制是远远不够的。但是，我们还是将其称之为“复方道路”。

之后，他们于2009年2月10日与2009年2月18日，在美国《国家科学院院刊》（PNAS）又连续在线发表了两篇关于白血病的研究论文，即“硫化砷和伊马替尼对慢性粒细胞白血病协同作用的系统生物学研究”和“全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗新发急性早幼粒细胞白血病（APL）的长期临床疗效和安全性研究”。
   在第一篇论文中，动物实验研究表明，硫化砷能显著增强伊马替尼的作用而产生协同效应，联合使用两种药物能明显延长慢性粒细胞白血病小鼠的生存期。应用蛋白质组、磷酸化蛋白质组和转录组研究方法对慢性粒细胞白血病细胞株的动态分析发现，硫化砷能激活蛋白泛素化等通路并导致癌蛋白BCR/ABL降解，而伊马替尼则抑制在恶性肿瘤中扮演重要角色的PI3K/AKT/mTOR通路。两者联合可协同阻断细胞周期，降低BCR/ABL活性，激活细胞程序化死亡通路。他们表示，该疗法可望用于人慢性粒细胞白血病治疗的前瞻性临床研究。
   在另一篇论文中，他们对全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗的85位急性早幼粒细胞白血病患者（人们称之为“上海方案”）进行了随访。研究报告说，80例患者完全缓解，经70个月的随访，其中76例处于长期无病生存状态，五年无事件生存率达89.2%，总生存率达91.7%。若统计80例完全缓解患者，则5年无复发生存率达94.8%，总生存率达97.4%。他们认为，组合用药与单独用药的区别不仅仅在抑制白血病程度上存在差异，更主要的是在指导思想和作用机制上存在质的差别，更能体现对疾病复杂性的理解和控制，体现整体全面的治疗观。因为促进或抑制细胞增殖、凋亡、分化的调控通路往往不止一条，单独针对某一通路上某一节点的药物往往会导致细胞通过基因突变或其他机制产生耐药。

基于以上研究，有人天真地认为，“中医在几千年的实践中，积累了超过10万个方剂，如果每个方剂都有如此精密的配伍，该蕴藏着多少可以象ATI这样能够让某种疾病被彻底治愈的‘宝藏’啊！”于是设想，建立一些新的技术和方法，系统的、高效的去挖掘、整理中药复方中的合理成份，把中药从“成份不确定、机理不清楚的混合物”的传统形态转变成“成份确定、机理清楚的混合物”的现代形态。

这是个诱人的设想，但是如果你认真地再深入思考一下，就会发现“复方道路”是个不深不浅的陷阱。的确，当陈竺夫妇对复方黄黛片进行系统分析的时候，他们用的不是复方，也不是单味药，而是四硫化四砷、靛玉红和丹参酮 IIA，这样研究的结果只能是为中医理论“贴标签”，并非真的就能够发展中医理论。我想，大家已经在这条道路上走了好多年并且深有体会，已经深刻认识到这种“贴标签”或者说“找物质基础”的做法并不能发展中医。

什么是“复方道路”？本来，用中药复方或者辨证论治治疗疾病，是中医的临床特色，但是如果在科学研究上（特别是临床研究）仍然采用复方或辨证论治，却只能验证复方的临床疗效（严格地说也很难做到）或者探讨治疗机制，却难以进一步提高疗效。例如，我们常常把辨证论治与个体化治疗相提并论，其实是很大的误解，个体化治疗是在通过严格实验研究基础上明确治疗机制、量效关系等的理性配合，而不是“取类比象”等形象思维（缺乏科学求证）的结果。过去，人们曾经对作为中医特色“辨证论治”的局限性有过很多探讨（包括我本人）。通俗地说，我们“辨证论治”的过程实在是有点糊糊涂涂（盲目性）、随随便便（随意性），做过中医临床的人应该有所体会。这是科学发展的阶段性所决定的，我们没有必要坚持科学发展某一阶段的成果而固步自封。

为什么这样说？因为科学研究的目标和结果都是精细化、精确化，对于临床医学而言，最重要的进步是对疗效的提高，而不是坚持特色。到了现代，化学发展到可以提取和分析各种组分后，就逐渐了解了各种化学药的疗效、病理、作用机制，已经完全可以取代所谓“四气五味”、“寒热温凉”、“君臣佐使”的类比推理和模糊分类。类比推理的逻辑学远远不及归纳法和演绎法，其模糊性和或然性仍然需要进一步的实验求证，并不能直接构筑科学理论。如果坚持“复方道路”，即使我们可以确定复方的疗效，如果不去寻找是那种组分或单体在起作用，如何进一步探讨有效药物的血药浓度及其量效关系，就无法将临床疗效进一步提高。事实上，现代的化学药物都必须明确药理作用、毒副反应和药代动力学，这些只有在明确化学成分的基础上才能做到，而进一步的临床组合（个体化治疗）是下一阶段的事情，如果没有明确有效成分就开始组合，则是经验科学或者“超阶段”的，起码是现阶段还没有能力做到的事情。

而且，陈竺夫妇的继续研究实际上也为我们提供了“复方道路”不可持续的例证。你看，当他们通过复方黄黛片对“君臣佐使”进行了一番妙趣横生的注释之后，下面的工作仍然是单体药物相互配合的临床和实验研究。例如，全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗急性早幼粒细胞白血病，硫化砷与伊马替尼联合治疗慢性粒细胞白血病小鼠等等，他们没有办法让复方黄黛片的临床疗效超过全反式维甲酸和三氧化二砷，占据急性早幼粒细胞白血病治疗的主导地位。他的英文论文里面，有关中医药研究内容的都是组分而不是复方。这样一来，2008年那篇文章的根本价值又从哪里体现呢？它能够引领未来药学的研究趋势吗？

目前，国家“十一五”传染病重大专项（中医药）的研究已经结题，“十二五”正在全面铺开。可以说，两次攻关所有分支课题的临床研究思路都采用的是“复方道路”，这也许是我为什么要提出所谓“复方道路”与“拆方道路”的最大心结。大家可以关心一下，我们“十一五”期间究竟在艾滋病、病毒性肝炎、肺结核等方面取得了什么样的成果？如果继续这样，我们“十二五”做完以后，还好意思申请“十三五”吗？

                                                                                                                 （待续）