摘要：衰弱是由各种因素引起的与年龄相关的储备和功能的下降，与跌倒、残疾和死亡率等不良结局相关。诸多研究发现衰弱和认知功能障碍在老年人中的共存现象非常普遍，认知衰弱这一概念的提出加强了认知功能障碍与生理衰弱的临床关联。生理衰弱和认知障碍的相互作用导致身体和认知功能下降、生活质量变差。因此，对认知衰弱的筛查、早期识别与干预可以减少不良健康结局，改善患者的生活质量，从而实现健康老龄化。

衰弱(frailty)是一种复杂的临床综合征，被定义为由各种因素引起的与年龄相关的储备和功能的下降^[1]，是老年医学中的一个重要问题。衰弱与跌倒、抑郁、残疾和死亡率等不良结局相关^[2]，正在成为影响老年人健康状况的最重要的临床综合征。研究发现65岁以上老年人衰弱患病率为10%，80岁以上老人高达30%^[2]。认知功能障碍在老年人中常见，诸多研究发现衰弱和认知功能障碍在老年人中的共存现象非常普遍，认知衰弱(cognitive frailty)已被认为是衰弱的亚型^[3]。本文对认知衰弱的研究进展进行综述。

一、认知衰弱的概念

1．认知衰弱的提出

衰弱可以分为生理衰弱、认知衰弱和社会心理衰弱^[4]。生理衰弱的定义已得到广泛共识，其表现为身体强度、体力和生理功能的降低，导致残疾和死亡的发生可能增加。当存在以下五个标准(疲乏感、握力降低、步速减慢、体能降低和不明原因的体重减轻)中的三项及以上时可以诊断为衰弱，存在五个标准中的一项或两项时可以诊断为衰弱前状态。衰弱并不局限于特定器官或系统，由于认知障碍给社会造成沉重负担，衰弱对认知功能的影响逐步得到了关注。年龄相关的大脑功能损伤可以进展为认知障碍，痴呆为认知功能障碍的最后阶段，老年人常伴有轻度认知障碍(MCI)。MCI涉及临床认知功能下降，但不损害日常生活活动能力，具有可逆性。认知衰弱这个的概念是由Panza等^[5]2006年提出的，在墨西哥-美国成年人的HEPESE研究和法国三城市研究中得到认可^[6]。随后研究表明，生理因素和认知是预测死亡风险的关键因素^[5]，Robertson等^[7]研究发现执行功能的恶化与步速缓慢和握力减弱有关，注意力和处理速度只与步速缓慢有关。

2．认知衰弱的定义及分类

Kelaiditi等^[8]提出了认知衰弱的概念，但是并未提出具体的定义，直到2013年国际营养与衰老研究所和国际老年病学协会达成了关于认知衰弱定义的共识，首次将认知衰弱提出了诊断标准，需符合以下几点：认知储备降低；除外痴呆；临床痴呆评定(CDR)评分为0.5(即轻度认知功能障碍)；同时存在生理衰弱的证据。我国上海Ruan等^[9]在2015年提出建议将认知衰弱定义为在老年个体中发生认知障碍的临床综合征(CDR≤0.5分)，其由生理因素(包括生理衰弱和生理衰弱前阶段)引起的认知障碍，并且排除阿尔茨海默病(AD)等其他病症。Ruan等^[9]第一次将认知衰弱分为两种亚型，可逆的认知衰弱和潜在可逆的认知衰弱。可逆的认知衰弱的认知损伤是由生理因素引起的主观认知缺损(SCD)和/或阳性生物标志物，SCD和/或阳性生物标志物可以发生在由于其他原因引起的临床前AD的晚期或在MCI前期，只有与急性事件、临床诊断的神经变性病和精神疾病无关的SCD和/或阳性生物标志物是可逆认知衰弱的认知损伤表现，潜在可逆的认知衰弱的认知损伤表现为MCI。

3．生理衰弱与认知功能的关系

在老化过程中，生理衰弱和认知障碍的相互作用，使躯体功能和认知功能下降、生活质量变差，并形成恶性循环^[10]。研究发现AD患者中常存在生理衰弱，并与疾病的异质性和临床表现密切相关^[11]。生理衰弱合并认知障碍预示着预后不良的风险明显增加，横断面和纵向研究均发现生理衰弱和认知功能减退之间存在相关性^[10]。以上诸多研究促进了认知衰弱的共识的产生，在共识中认为认知衰弱是在老年个体中发现的临床综合征，其特征在于生理衰弱和潜在的可逆性认知损伤并存(CDR=0.5分)，并且排除AD或其他类型的痴呆^[9]。

目前关于生理衰弱和认知损伤之间的因果关系尚不清楚。MCI是AD的前期阶段，生理衰弱增加认知正常群体中MCI和痴呆的发病风险，加速其认知损伤的发展^[12]，并且增加住院老年人谵妄和死亡的风险^[13]。年龄相关的健康状况的下降也是AD和痴呆的风险因素^[14]。发生生理衰弱的老年患者中，认知障碍发生率较高，而研究发现生理衰弱合并认知障碍的老年患者存在更高的残疾率^[6]。进一步研究发现，在生理衰弱前阶段就存在活动迟缓和体重减轻等，从而表明生理衰弱前阶段具有快速发展为衰弱的风险^[15]。总之，衰弱的变化过程是动态的，基于临床、功能、行为和生物标志物，生理衰弱前阶段明显不同于正常老化，是病理性老化过程的一部分^[16]。因此，生理衰弱前阶段已经成为初级预防的目标，应进行及时的干预。

二、认知衰弱的可能机制

1．病理基础

导致生理衰弱的因素能引起认知损害，而认知损害的危险因素也可能损害生理功能。一项长达6年的纵向研究显示，生理衰弱和认知功能改变密切相关，包括AD病理改变、微梗死和黑质神经元丢失等，从而表明生理衰弱和认知功能变化可能存在共同的病理基础^[17]，由此提出了认知衰弱的概念^[18]。生理衰弱、认知障碍和痴呆的病理改变之间存在着复杂的联系，无论是否存在痴呆，老年人生理衰弱均与AD病理学有关^[19]。

2．慢性疾病因素

流行病学研究结果表明慢性疾病如心脏病、高血压、脑卒中、糖尿病、慢性肾脏疾病和年龄相关的健康状况的下降被认为是AD、痴呆或认知功能损害的风险^[14,20]，而这些引起认知障碍的多种危险因素与老年人生理衰弱的发展和恶化有关^[8,10,21]，另外认知衰弱的其他危险因素包括心血管因素(如高脂血症、炎症和高同型半胱氨酸血症)、营养(如维生素D缺乏)、激素(如睾酮减少，胰岛素抵抗)、生活方式和精神问题等。

3．炎症因素

炎症是与衰弱密切相关的潜在病理生理变化^[22]。研究发现升高的炎症水平和衰弱直接关联，衰弱老年人中白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白、纤维蛋白原和因子Ⅷ升高，并且独立于常见的慢性疾病^[23]。炎症因子如IL-6的增高通过减弱肌肉力量会直接或间接导致衰弱发生^[24]，但目前的研究缺乏这些标志物能预测老年人衰弱的发生的直接证据。炎症细胞因子也参与了认知衰弱的发病机制^[25]，是生理衰弱和认知功能恶化的重要原因^[26]。细胞因子可以穿过血脑屏障导致认知缺损，大脑中的氧化损伤导致炎症细胞因子增加，升高淀粉样蛋白前体肽水平，从而加速AD进展^[27]。

4．生活方式

低体力活动是认知功能损伤的重要危险因素^[28]，并且是与生理衰弱相关的主要危险因素^[29]。肌肉减少症(肌少症)是衰弱综合征的核心组成部分，其与认知障碍密切相关^[30]。流行病学研究发现地中海饮食的老年人认知功能较好^[31]，此外，地中海饮食还具有较低的生理衰弱风险^[32]，运动和地中海饮食能减缓老年人认知功能的下降^[33]。

5．激素

生物可利用的睾酮是老年男性认知功能的激素指标^[34]，MCI男性患者睾酮水平显著降低^[35]，低睾酮在男性患者肌肉减少的发展中起重要作用^[36]。研究发现AD的快速老化小鼠(SAMP8)动物模型睾酮水平降低，睾酮替代可以改善记忆和减少淀粉样蛋白前体蛋白^[37]。在男性患者中，化学睾丸切除能够增加β-淀粉样蛋白，使治疗对认知功能的改善作用消失^[38]。

6．脑白质疏松

认知障碍与生理衰弱相关的直接表现可有中枢神经系统因素如MRI中可见大脑中白质高信号的增加，即脑白质疏松症^[39]。意大利LADIS研究显示这些变化与执行功能下降、抑郁和平衡障碍和生理衰弱等有关^[40]，并且已在其他研究中证实^[41]。脑白质疏松症是由于多种因素如血管疾病、血脑屏障的破坏和脑组织的氧化损伤，导致脑中不同区域之间的连接性降低。糖尿病是脑白质疏松和认知衰退的主要危险因素^[42]，糖尿病患者发生衰弱和肌少症的风险高于其他老年人^[43]。认知障碍降低了老年人执行双重任务的能力，导致跌倒增加和步速减慢^[44]。

三、认知衰弱的评估

认知衰弱的识别缺乏特定指标。衰弱评估目前两个公认的衰弱模型即Fried的表型模型和Rockwood的缺陷累积模型，均使用一般功能指标，或临床和实验室参数中的缺陷的总和，其中缺陷累积模型包括中枢神经系统功能如认知等。Fried的基于表型生理学的筛查被用于衰弱的临床研究^[2]，而缺陷积累衰弱指数更适合于健康管理如预测老年个体是否需要住院治疗等^[45]。由于衰弱评估工具均有其各自局限性，临床研究集中在使用评估认知的标准化工具，例如简易精神状态检查(MMSE)或MCI诊断作为参考。用于快速检查具有生理衰弱和认知衰弱的人群的简单的衰弱筛查工具如FRAIL问卷筛选工具和快速认知筛查量表(RCS)，可以满足临床医生的日常检查要求^[4]，FRAIL和SARC-F可以在社区中快速筛查衰弱^[46]。MiniCog、RCS和"5个词"这三个认知筛查仅需3 min，可应用于医生诊疗中^[47,48]。图卢兹研究和日本"Kihon清单"研究等通过一些简单的筛选快速识别有风险的患者，对于筛查阳性的患者进行全面的老年综合评估，给予生活方式干预，提高认知功能和躯体功能^[49,50]。

四、认知衰弱的干预

衰弱是一种可逆的病理性衰老过程，处于年龄相关疾病和不良预后(残疾、死亡)之间的中间阶段^[49,51]。对于衰弱前状态的老年人进行预防性干预可以减少发展为生理衰弱综合征的风险^[16]，此外，对处于可逆状态的生理衰弱综合征的老年人进行干预避免减少生理功能恶化。对可逆的认知衰弱的老年患者给予初级预防性干预，如地中海饮食、戒烟、促进情绪恢复、参与活动和社交综合生活方式，维持适当体重的和控制血脂、血糖和血压等危险因素^[9]。对潜在可逆的认知衰弱老年患者，需要进行二级预防，给予个体化的多模式干预如慢性疾病药物治疗、心理治疗、运动和营养支持等，延缓认知衰弱相关不良结局的发生及进展^[8,9]。对于已经出现不良结局的不可逆的认知衰弱的老年患者，需进行综合老年评估的多模式干预，维持功能，提高生活质量^[9]。

五、展望

总之，认知衰弱是目前老年医学领域的一个新的概念，认知衰弱强调生理衰弱和认知功能损害并存，加强了认知功能障碍与生理衰弱的临床关联。因此，临床上对于认知衰弱的筛查、早期识别与干预可以改善患者的生活质量、减少不良健康结局的发生，从而实现健康老龄化。但目前已有的关于认知衰弱的研究相对较少，认知衰弱的临床筛查标准及其预后影响等仍需要大样本的临床研究，认知衰弱的发病机制还需要更多的病理生理学等领域的研究，因此，在认知衰弱可以被认为是真正的老年综合征之前，仍然有很多未解决的问题需要进一步的探讨^[52]。

资料来源：马丽娜, 陈彪. 认知衰弱：一个新的概念 [J] . 中华老年医学杂志，2018，37 (2): 227-231.