资料来源：蒋贤静，潘小平，周颖，等. 慢性乙型肝炎中西医双重诊疗体系的实践与应用进展[J].中西医结合肝病杂志，2024，34（11）：1041-1044.

慢性乙型肝炎（CHB）是指由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，以免疫应答导致的肝细胞损伤及炎症坏死为主要机制[1]。目前中国现存慢性HBV感染者人数仍十分庞大，乙型肝炎疾病负担仍居全球首位[2]。根据我国最新出台的防治指南[3]，现代医学治疗方法以干扰素 （IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）进行抗病毒的病因治疗为主。然而对于应答不佳、低病毒血症、慢性肾脏病、慢性肾功能不全、妊娠及儿童等患者，2022年版指南提出治疗方案还有待进 一步优化。此外，抗病毒治疗有HBV再激活的风险；NAs治疗存在停药困难、耐药、依从性较差等问题；IFN治疗存在不良反应多、人群耐受力差、应答率不高等缺点[3]。因此，在系统全面掌握CHB疾病进程、转归、预后的基础上，如何将疗效最大化仍需要在临床和科研中不断探索。

１ CHB中西医双重诊疗体系思路

近年来，现代医学背景下结合中医诊疗体系、思维模式和治疗方法正在逐渐的发展与完善。但是，面对缺少主观症状而客观检查有病变，或病变的位置与性质难以明确的情况，中医常无证可辨[4]。仝小林教授[5]认为基于现代医学，全面审视疾病发展的规律、重新归纳核心病机并提出辨证分型与治疗策略是中西医结合的难点与痛点。在中西医结合肝病治疗领域，尹常健教授[6]提出“中西医双诊双治的诊疗新体系”亦为临床提供了思路。也有一些中药经方或名家自拟方联合抗病毒药物治疗CHB在临床上取得较好疗效，叶永安等[7]归纳了1003例中医药治疗CHB的研究，合并后共得到299种证型，可见传统中医在临床治疗CHB的实践中存在相互错杂而不统一的问题。因此，本文主要聚焦中医和西医在CHB诊断和治疗方面的研究进展，试图初步阐释慢性乙型肝炎的中西医双重诊疗体系的治疗思路。其具体步骤可简单概括为：在全方位掌握CHB的病因、临床阶段、程度及临床类型的基础上，结合中医四诊合参，确定CHB在某一临床阶段的证型归类，针对CHB不同阶段和环节，选用相应的中、西医治法与方药。

2 “衷中参西”重构中医对CHB的认知

2.1 中医病名、病因、病机的认识  中医学并无“CHB”的病名，根据其传染性特点、临床症状与体征、迁延特点，可归属于“肝温”“肝毒”“疫毒”“黄疸”“胁痛”“郁证”“积聚”“鼓胀”“血证”等范畴。中医认为正虚为本，毒瘀互结乃为CHB的核心病机，主张从毒、瘀、痰、虚分阶段论治CHB[8]。

2.2 “病证结合”构建CHB现代中医辨证策略  2018年颁布《慢性乙型肝炎中医诊疗指南》将CHB分为以下5种证型：湿热内结证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证[9]。然而，面对复杂的病机、较长的病程及不典型的临床症状，临床上的辨证论治仍然繁杂[7]。为了使中医辨证分型更加客观化、标准化，在传统辨证的基础上结合相关检验指标、病原学和免疫学相关指标已是大势所趋。例如，总胆红素（TBil）和直接胆红素（DBil）在CHB湿热内结证中水平最高[10]，肝郁脾虚证的患者ALT、AST、GGT、TBil、DBil、IBil等指标都明显低于肝胆湿热证[11]。已有研究指出，肝郁脾虚证人群以HBVpg-RNA＜2（log10copies/ml）低复制水平为主，肝胆湿热证人群的HBVpg-RNA水平值普遍在2～6（log10copies/ml）区间[12]。在免疫学层面，CHB湿热中阻型患者的NK细胞水平、CD4＋T淋巴细胞水平和 CD4^＋/CD8⁺比值都较其他证型高，提示该证型患者处于免疫激活状态，最易达到病毒清除状态[13]。

2.3  辨证分型对中西医双重诊疗的指导意义  湿热内结的基本机为“湿热疫毒”伏留肝脏和血分，日久湿、热、毒、瘀互结于肝脾，治法以祛湿清热、活血解毒以及疏肝健脾、扶正化瘀为主，可选用茵陈蒿汤或甘露消毒丹[9]。针对CHB肝郁脾虚型，使用逍遥散、柴芍六君子汤等联合常规抗病毒药能够降低HBVDNA水平[14，15]，并起到柔肝缓急、疏肝解郁、养血健脾之效。肝肾阴虚证见胁痛隐隐、腰酸膝软、五心烦热，舌红苔少或无苔，脉弦细数，临床上常选用滋肾清肝方剂如一贯煎联合治疗[16]。其余证型如瘀血阻络证可使用复方鳖甲软肝片、脾肾阳虚证选择济生肾气汤等[17，18]。

3 CHB感染自然史与中医"治未病"理论相结合

3.1 免疫耐受期与“既病早治，扶正祛邪”  慢性HBV感染自然史主要可分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期以及再活动期[3]。中医“治未病”理论包括未病先防、既病防变、病后防复3个层面。由于免疫耐受期患者的免疫系统不能有效攻击被感染的肝细胞，即使HBV在体内不断复制，也常因缺乏临床症状及阳性体征而忽视治疗。免疫耐受期可以持续几年甚至是几十年，但只有2％～15％的患者可以出现HBeAg血清学转换[19]。据统计，若儿时感染HBV，患者从免疫耐受期到免疫清除期的平均年龄为30岁，极易造成乙型肝炎的慢性化[20]。为了使这部分患者尽快结束病毒携带状态并接受抗病毒治疗以期抑制病毒复制，有医家提出益气温阳的治则[21]，并以此推荐当归补血汤为底方的经验方，以期补充人体正气，预先打破半表半里的相持阶段，这体现了“既病早治，扶正祛邪”的理念。

3.2 免疫清除期与“既病防变，标本兼治”  免疫清除期的特征是机体免疫开始识别并且清除病毒，肝脏持续反复出现炎症，肝组织学检查有明显炎症坏死或纤维化[3]。既病防变包括防治疾病的深入和变生他患两层面。在初期，我们要谨守病机，及时截断病情的发展。盛国光教授根据“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的理念，在治疗肝病时注意顾护脾胃，解毒化瘀的同时疏肝健脾[22]。在中期，针对不同辨证分型，分别采用清热利湿、疏肝健脾、滋肾清肝、活血化瘀治法[9]。在后期，“邪之所凑，其气必虚”，不仅侵及后天之本的脾胃，疾病日久还可累及肝肾，精血亏虚，致疾病难以治愈。因此，我们可依据“滋水涵木”，学习王灵台教授的补肾为主，清化为辅的临床思维[23]。且随机对照临床研究发现中药补肾法已能够影响肝细胞及其微环境，并促进肝再生与修复[24]。

 3.3 非活动期、再活动期与“瘥后防复，择时防发”  非活动期期的特点是出现了HBeAg血清学转换，血清ALT持续正常，HBVDNA水平持续降低，无或仅有轻度的肝脏炎症和不同程度的纤维化；再活动期的特点是HBeAg、抗-HBe的阳性，ALT持续或反复上升和肝脏病理学的炎症进展[3]。然而，急性肝炎慢性感染的临床缓解并不意味着病毒的完全根除，并且在免疫抑制的情况下，可能导致病毒的再激活[25]。HBV重新激活风险的人群包括目前感染HBV或过去接触过HBV的人群，目前还没有对HBV的根除治疗，因此如何防止HBV的重新激活对病人临床治愈尤为关键[26]。一项研究共记录了240例患者HBeAg血清学转换过程，发现在血清学转换后约15％患者复发，5％患者进展为肝硬化[19]。为了预估复发情况并提供停药参考指标，有研究团队发现CHB患者停用NAs后循环血清中HBVpgRNA、HBcrAg表达水平与复发情况存在潜在联系[27]。因此，在非活动期和在活动期如何做到“瘥后防复，择时防发”值得更深入的研究。

4 现代免疫系统与中医学理论体系的结合

持续存在的炎症坏死、感染慢性化与病毒变异、机体免疫应答失衡有关，因此，宿主的免疫反应不仅对控制病毒感染传播至关重要，而且也是导致肝脏炎症的机制[28]。现代医学认为免疫系统是由多种系统、组织、细胞、分子共同参与的网络，这与中医学理论体系的整体观念有相似之处；免疫系统具有防御、自稳与监视的作用，这与中医正气抵御外邪侵犯、协调脏腑功能类似；免疫功能平衡是维持机体正常生理功能的关键，免疫功能的亢进与低下均会破坏生理状态，这与中医理论“阴平阳秘，精神乃治”相符。

5 中西医结合通过免疫调节治疗CHB的相关研究

5.1  NK的相关研究 NK是自然杀伤细胞，在天然和获得性免疫中发挥重要作用。研究发现，补肾方可降低NK表达的穿孔素和颗粒溶素表达量[29]，从而减少其对肝细胞的细胞毒作用，以保护肝脏。与健康对照组比较，中药复方灵猫方联合替比夫定治疗CHB患者3个月、6个月后，患者外周血NK细胞数量明显减少，TLR3、TLR9表达水平亦显著降低[30]。然而，机体免疫受损严重时，中药亦可提高NK细胞的水平。当CHB逐渐发展为肝纤维化阶段而出现免疫缺损时，复方鳖甲软肝片可以提高NK细胞和IL-2的水平[31]，这体现了中药对NK细胞的双向调节作用。

5.2  DC细胞的相关研究  树突状细胞（DCs）是一种抗原提呈细胞，在HBV患者体内表现为抗原呈递能力、迁移能力和细胞因子产生能力的下降[32]。补肾解毒方和健脾解毒方在给药治疗后，检测到DCS表面分子的表达有所回升，这表明能促进慢性HBV感染患者DCs功能的恢复[33]。常规保肝治 疗联合凉血滋肾益气中药颗粒，24周后两组患者肝功能、HBVDNA和树突状细胞增殖有明显改善[34]。研究团队通过 比较补肾、健脾和解毒法各自治疗CHB的功效，发现通过补肾法调节外周血DCs功能恢复其下游T淋巴细胞功能效果最佳[35]。

5.3  T细胞的相关研究 通过观察补肾方治疗CHB疗效，发现治疗组患者CD4^＋T细胞表达分子明显降低，这表明其治疗机制与减少T细胞免疫效应分子表达有关[36]。此外，补肾颗粒还能提高 CD3^＋、CD4^＋、CD4⁺/CD8^＋Ｔ淋巴细胞的比例，下调CD8^＋细胞比例，从而实现对CHB患者的整体免疫网络的调控[37]。补肾健脾方还能增加CHB患者和HBV携带者的Th1型细胞因子分泌，减少Th2型细胞因子分泌，改善患者Th1/Th2失衡状态，提高细胞免疫反应，有利于病毒清除[38]。柴芍六君汤联合ETV治疗CHB肝郁脾虚证疗效显著，HBsAg、HBsAg和HBVDNA 转阴率明显高于对照组，这与Treg/Th17比率下降密不可分[39]。

6 中西医结合治疗CHB的临床疗效

6.1 抗病毒的疗效  ETV可强效抑制病毒复制、改善肝脏炎症，长期治疗可改善肝硬化患者组织学病变[3]。但是ETV对HBeAg清除率有限，一般在治疗1年内达到清除率的上限，此时与中药联合可起到协同作用，以达到更高HBeAg清除率[26]。迄今为止，一些中药、中成药、汤剂和化合物已被用于在体外、体内和临床试验中，以抑制HBV[40]。中药配方治疗不仅可提高HBeAg清除率和血清转化率，且对持续正常的CHB患者相对安全[41]。临床已被研究的中成药包括调肝益脾颗粒、调肝健脾解毒颗粒、双虎清肝颗粒和乙肝益气解郁颗粒等。

6.2 抗炎保肝的疗效 研究发现，在CHB初期及时并长期进行保肝抗炎治疗，能够使肝脏炎症抑制在最低水平，甚至明显降低肝硬化失代偿与HCC的发生率[42]。以甘草的活性成分制成的复方甘草酸苷注射液联合常用药治疗能够降低ALT和AST水平，改善CHB肝损伤[43]。水飞蓟素片为治疗CHB肝损伤较为有效和经济的药物，能保护和稳定肝细胞膜的完整性，有明显抗氧化和抗炎作用[44]。然而，抗炎保肝药物之间相互作用复杂，不推荐多种药物的联合使用以避免肝脏负担加重[45]。

6.3 抗纤维化的疗效  在我国，扶正化瘀胶囊、丹参注射液、安络化纤丸和复方鳖甲软肝片等常被用于治疗CHB肝纤维化。组织病理学表明，软肝颗粒联合ETV相比于ETV的单独使用，能够提高慢性HBV感染患者晚期肝纤维化的消退率和缓解率[46]。在 ETV治疗的基础上加服扶正化瘀胶囊，亦被证明更有效地改善CHB患者的肝纤维化和肝功能[47]。除中成药以外，传统汤剂如血府逐瘀汤和逍遥散等亦值得临床进一步研究。

7 优势与展望

中医药治CHB以整体观为指导，不仅具有个体化、多成分、多靶点、多途径的独特优势，而且临床不良反应少，患者依从性良好。因此，CHB中西医双诊疗从现代临床实际出发，按照中医辨证论治思维，重新审视疾病的发展规律，将中医经验方与现代抗病毒治疗相结合，以期弥补西医治疗的缺陷并达到CHB的临床治愈。

参考文献（略）