本项目依托部门为国家中医药管理局，研究的起止年限为2010年1月-2014年8月，首席科学家为中国中医科学院广安门医院仝小林教授（2019年被授予中国科学院院士），项目名称为“以量-效关系为主的经典名方相关基础研究”。下面是该项目的申报标书。

恩格斯曾经转达马克思的观点：“科学在学会运用数学之前，还不算真正的成熟和发达。”这也许是仝小林院士申报该项目的初衷：作为传统中医学，能否采用定量研究的策略，对其经验医学模式实现基础研究，以期获得精确的现代科学理论阐述，实现精准诊疗，进一步客观地提高疗效？他于2009年申报了该项目，并在这一研究基础上，于2015年提出的“靶态辨治”。这是他对临床诊疗体系推陈出新的尝试，并从临床到教学做出了大量的推广应用研究。的确，经过50多年的临床应用，姜春华教授、沈自尹院士等所构建的“中医辨证与西医辨病相结合”的“分型辨证”模式，已经暴露出明显的缺陷，一个新的中医药临床诊疗模式是否已经具备了问世的契机？仝小林院士的“靶态辨治”应运而生，这一诊疗模式能否顺利取代目前的“分型辨证”模式？这是值得期待的事情，但前路漫漫，能否如愿以偿还得接受广大中医药、中西医结合临床工作者的共识，让我们拭目以待吧。

一、拟解决的关键科学问题

1.系统总结中医方药“以人为本体”的量-效关系规律，深入揭示“以药为本体”的中医方药量-效关系的科学内涵

中医方药的量效关系是一个复杂的网络体系，应表述为“证-量-效”关系更为准确。然而在传统中医药文献和临床经验中，对方药量-效关系有许多散在的认识，但尚未形成方药剂量理论体系，或其科学内涵模糊。本研究以有效经方为示范方药，观察并验证方药剂量规律；在临床量-效评价基础上，结合药理、毒理以及药效物质多成分变化规律的研究，构建经方多成分量变及效应的多维量-效关系，揭示中医方药量-效关系的科学内涵，形成“以药为本体”的方药剂量规律；通过文献抽提及临床经验挖掘，系统总结“以人为本体”的临床用药量-效规律，整合理论研究和实验研究，构建方药剂量理论体系。

2.建立符合中医药特点的方药量-效关系研究技术和方法

在中药量-效关系研究过程中，存在着复杂的“量”的变化及“效应”变化，如何表征复杂的量、效变化及其相关性，如何建立研究方药量-效关系的共用技术与方法，如量变及效应变化的数据获得技术，量-效关系数学模型建立的方法是本课题的难点问题。本课题拟运用自适应设计、混料均匀设计、频繁模式挖掘、多尺度分析等技术与方法，形成方药量-效关系研究的方法学体系。

二、关于方药剂量理论的科学假说

中医方药剂量理论体系应包括两方面的内涵：一是“以药为本体”的剂量理论即阐释方药剂量与病证效应变化关系及其影响因素的作用规律，当证、方确定后其方药的“量”是决定“效”的关键因素，并有其最佳的剂量范围，可表述为“剂量阈”；“剂量阈”决定“治疗窗”，“治疗窗”映射“剂量阈”。二是“以人为本体”的方药剂量理论，即以医生追求最佳疗效为目的，视病情而调整用量的规律及策略，可概括为“随证施量”。

三、主要研究内容

本项目以临床量-效评价为中心，结合经方量-效关系的药效物质研究、药效学研究，多学科综合集成，揭示中医方药剂量理论的科学内涵；通过基于文献及临床经验分析研究，形成方药使用剂量理论。整合两层面的研究结果，完善和发展中医方药剂量理论。

1.基于临床评价的经方量-效关系研究

以葛根芩连汤、大黄附子汤和麻杏石甘汤三个经方为研究载体，研究立足于既往课题组的研究基础及动物实验药效学、毒理学的结果，固定中药的产地、批次等及方药的煎煮条件，统一制备相同包装的中药煎剂，按照病证结合式，入选相应固定中医证候的受试人群，采用随机、双盲、剂量平行对照、“随证施量”、多中心临床试验设计方法，获取相应的疗效评价数据。对临床研究的众多数据，采用多种统计分析方法，考虑方药量-效关系的年龄、病情等关键影响因素，归纳总结“量”与“效”的关系，基于临床评价角度建立中医经方剂量理论。

2.基于药效物质的中医方药量-效关系研究

本课题以葛根芩连汤、大黄附子汤和麻杏石甘汤三个经方为研究载体，进行经方药效物质“量”变化规律的研究，即采用现代先进分离、分析技术和数据挖掘手段开展经方“量”可变因素的固定、经方体外体内药效物质“量”的变化规律和经方“量”化学本质三个方面的研究。其中：（1）经方“量”可变因素的固定研究，包括经方药味饮片质量和煎煮规范的确定研究；（2）经方体外、体内药效物质“量”的变化规律研究，主要是通过整方剂量变化、君臣佐药味剂量变化、配比变化，揭示方药体内外多维化学信息的变化规律， 确定基于药效物质的“治疗窗”，即达到临床有效或动物出现药效时，药效物质的量及其体内存留时间；（3）经方“量”化学本质的研究，主要是以临床疗效为依据，结合药理效应采用数据挖掘手段，揭示影响临床疗效和药理效应的三个经方的物质基础。通过上述研究，揭示方药剂量比例变化后的体外和体内药效成分“量”的变化规律；结合临床、药效实验，揭示影响经方效应变化的药效物质“量”的化学本质。

3.基于药效学的中医方药量-效关系研究

在中医药理论指导下，运用复杂性科学研究方法，依据中医理论体系的整体观特点，以葛根芩连汤、大黄附子汤、麻杏石甘汤为研究对象，对相应的模型动物采用变换剂量的方法，并用动态模式研究方法，考察经方剂量的变化引起药效变化的规律，引入数据挖掘的相关性分析方法，揭示比较全面的剂量与效应的变化规律，建立能够有效沟通“量”与“效”的研究模式，获得基于药效学的经方“剂量阈”，揭示中医方药量-效关系的科学内涵，丰富中医药的剂量理论。

4.基于文献及临床经验分析的中医方药剂量理论研究

采用文献研究、考据、数据挖掘、横断面调查及经验访谈等基本方法，对方药量-效关系的各种文献、现代研究成果、临床经验、指导原则和策略进行全面细致的研究和总结：对经方剂量进行一次终极考证，对上下三千年的方药剂量史进行全面细致研究，探索其演变环节，找出其突变拐点，分析变化原因；对葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤3首示范方剂的整方及单味药物的量、效，从文献理论角度进行全面研究；深入研究方药量效关系的各种影响因素，阐明其科学内涵；对不同区域代表性医家进行深度访谈，对其方药用量方面的个体化经验与认识进行横断面调查，对名老中医的门诊信息进行数据挖掘，从而总结、提炼方药量效关系认识方面的现代发展；在对历史与现代量效关系研究成果进行全面研究和总结，对方药量效关系的科学内涵进行深入探索的基础上，抽提“随证施量”规律，建立系统的“以人为本体”的方药剂量理论；建立创新的、全面而精确的“方药量效关系”数据库。

5.中药超分子构造和量效关系的基础研究

本研究将从胶体化学、超分子化学、生物化学和生物物理学的研究视角对“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”的“量”的物质基础和存在方式进行研究，建立中药超分子量化的研究方法和指标，并与项目其它课题紧密合作，以中药超分子浓度为“量”的衡量指标，研究方药的量效关系。

四、预期目标

（一）总体目标

以具有代表性的经方为切入点，以临床疗效评价为中心，结合药理、毒理以及药效物质多成分变化规律的研究，构建经方多成分量变及效应的多维量-效关系，探索中药量-效关系的特点和规律，揭示“以药为主体”的中药剂量、剂量配比对临床疗效影响的科学规律。阐明中医方药量-效关系的科学内涵，形成中医方药“剂量阈”“治疗窗”参数。并通过对我国历代中医药文献的系统整理和挖掘，在古今医家临床用药规律和用药策略的基础上，总结出“以人为主体”的方药量效关系剂量规律。结合实验研究和理论研究，构建方药剂量理论体系。

（二）五年预期目标

1.通过文献考据、文物考古和实物考证的方法，进一步探讨并最终确证经方本源剂量，穷本溯源，探明经方剂量演变的脉络。

2.系统分析历代中医文献及临床经验挖掘，总结中医的临床“随证施量”的用药规律。

3.以经方为示范方药，在临床量-效评价基础上，通过物质基础研究、药效学研究，结合临床疗效评价指标，构建经方多成分量变及效应的多维量-效关系阐明中医方药量-效关系的科学内涵，形成中医方药“剂量阈”“治疗窗”参数。结合理论研究，构建方药剂量理论体系。

4.通过三个经方的示范研究，形成对中医方药量-效关系研究具有普遍指导意义和应用价值的研究模式、关键技术和方法。

5.建立一个以中药超分子为研究核心的中药研究方法和体系：该方法将涉及中医学、中药学、超分子化学、胶体化学、临床医学、动物生物学、细胞生物学、分子生物学、生物化学和生物物理学等学科领域，其成果将为部分中医药传统理论，如“归经”“组方（君臣佐使）”等提供现代科学的解释，为考察中药经典方药的量效关系提供现代科学的基础理论支持。

6.形成具有国际水平的中医方药剂量研究基地，培养一支高水平、学术思想活跃、年富力强的学术带头人和中青年骨干，使我国在方药量-效关系的基础研究和关键技术等领域处于国际领先水平。

五、研究方案

（一）总体研究思路

本项目主要从二方面切入：一是以方药为载体的量-效关系及其影响因素的系统研究，即以临床量-效评价与经方“量”的效应物质研究、药效学实验研究相结合，多学科综合集成，阐明方药的量-效关系及其关键影响因素，包括煎煮方法（研究后变为固定因素）和剂量配比变化的影响等。二是通过文献考据、文物考古和实物考证的方法，进一步探讨并最终确证经方本源剂量，穷本溯源，探明经方剂量演变的脉络；以古人用药经验的文献挖掘与整理和现代医家临床用药的调研，采用归纳、分析的方法，研究中医临床“随证施量”的策略与规律，藉此探索构建中医方药剂量理论体系。

（二）实施技术路线图

（三）数据整理和分析

（四）可行性分析

1.具有较好的前期工作基础

所选经方的3个方剂，已经积累了丰富的临床经验，并对剂量进行了初步考察。相关技术方法已在国家“973”“十一五”支撑等重大项目的研究中奠定了较好的前期工作基础，研究思路成熟，可望取得重大突破。

2.基本解决关键方法与技术

本项目所用的药效毒理方法技术成熟、可量化，采用的分析检测手段快速灵敏、稳定，应用的多维数据处理方法的处理科学、可信，目前这些技术和方法在很多研究中药类的课题中得到了很好的运用，为本项目的完成提供了很好的技术支撑。

3.技术路线可操作性强

本项目所采用的总体技术路线有很好的可操作性，4个子课题设置衔接合理所采用的技术和方法先进、成熟、稳定，技术路线操作性强，可保证整个项目的高质量完成。

4.跨部门、跨行业的多学科队伍

本项目的主持和参与单位为我国著名的中医医院、科研院所和高校，参与人员研究队伍不仅有很好的学术梯队、学术结构，有高水平、高学历、年富力强，而且有多位全国知名专家和优秀中青年学术带头人，保证了项目设计先进性和实施可靠性。

5.具备良好研究条件和基本仪器设备

本项目参加单位中已拥有若干国家、部委重点实验室、重点学科、重点专科等，已具备开展系统研究的良好研究条件和基本仪器设备，在硬件条件上可保证项目的完成。

（五）创新点及特色

1.构建方药剂量理论体系，为指导临床提高疗效、合理用药提供依据本项目提出“以药为本体”的“剂量阈”理论与“以人为本体”的方药应用剂量理论，以此构建方药剂量理论体系。“剂量阈”和“随证施量”可以指导临床安全有效合理用药。

本研究以有效经方为示范方药，观察并验证方药量-效规律；在临床量-效评价基础上，结合药理、毒理以及药效物质多成分变化规律的研究，构建经方多成分量变及效应的多维量-效关系，揭示中医方药量-效关系的科学内涵，形成“以药为本体”的方药剂量规律；通过文献抽提及临床经验挖掘，系统总结“以人为本体”的临床用药量-效规律；整合理论研究和实验研究，构建方药剂量理论体系这种研究思路，具有新颖性、创新性。

2.构建符合中医药特点的方药量效关系的关键研究技术方法体系，为同类研究提供示范。

本项目应用了色谱、色谱-光谱联用、多维色谱等现代分析检测技术，采用自适应设计、混料均匀设计等与现代药理学实验方法相结合，研究方药量-效关系，并通过多维数据处理如：频繁模式挖掘、多尺度分析等，构建中医方药量效关系研究的技术方法体系，为同类研究提供示范。

（六）课题设置

本项目共设5个课题：（1）基于临床评价的经方量-效关系研究；（2）基于药效物质的中医方药量-效关系研究；（3）基于药效学的中医方药量-效关系研究；（4）基于文献及临床经验分析的中医方药剂量理论研究；（5）中药超分子构造和量效关系的基础研究。其中第 1、2、3课题均是以葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤为示范方药，通过临床、药理、化学实验等技术方法，采用多维数学关联技术，建立临床评价指标、药效指标和药效物质含量之间的关联，从而揭示以剂量阈和治疗窗为特点的方药量-效关系的科学内涵。第5课题从胶体化学、超分子化学、生物化学和生物物理学的研究视角对“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”的“量的物质基础和存在方式进行研究，并与项目其它课题紧密合作，结合细胞生物学动物实验学、临床和现代药学调查和研究“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”的量效关系。第4课题是系统整理和挖掘历代文献中有关方药剂量方面的规律，并总结名老中医用药的经验和策略，在此基础上，进一步认识和阐明中药超分子存在的构效作用机制。这五个课题互为关联，互为印证，缺一不可，构成完整的中药方药量-效关系研究体系。

课题1. 基于临床评价的经方量-效关系研究

（1）研究内容：① “随证施量”的经方量-效关系临床方法学研究；②葛根芩连汤治疗2型糖尿病的临床量-效关系研究； ③麻杏甘石汤治疗小儿肺系疾病的临床量-效关系研究；④大黄附子汤治疗慢性肾衰的临床量-效关系研究；⑤经方量-效关系的临床复杂数据库建立及统计分析研究。

研究立足于既往课题组的研究基础及动物实验药效学、毒理学的结果，固定中药的产地、批次等及方药的煎煮条件，统一制备相同包装的中药煎剂，按照病证结合模式，入选相应固定中医证候的受试人群，采用随机、双盲、剂量平行对照、“随证施量”、多中心临床试验设计方法，获取相应的疗效评价数据。对临床研究的众多数据，采用多种统计分析方法，考虑方药量-效关系的年龄、病情等关键影响因素，归纳总结“量”与“效”的关系。

（2）研究目标：①阐明在一定的剂量范围内，随着整方剂量的变化，疗效随着变化的规律；②阐明在一定的剂量范围内，随着君药剂量的增大，疗效随着提高的变化规律；③阐明在一定的剂量范围内，随着所主治“病症”的量的变化，合理调整方药的剂量的规律；④阐明变换组方中的各味方药的比例，在一定的剂量范围内，所主治病症随着改变的规律；⑤阐明在一定的剂量范围内，随着佐药剂量的变化，方药量效随着变化的规律；⑥揭示所选典型方剂的关键影响因素，指导临床安全、合理用药，为科学应用方药提供依据。

（3）承担人：仝小林（中国中医科学院广安门医院，天津中医药大学附属第一医院）。

课题2. 基于药效物质的中医方药量-效关系研究

（1）研究内容：本课题以葛根芩连汤、大黄附子汤和麻杏石甘汤三个经方为研究载体，进行经方药效物质“量”变化规律的研究。

本课题中的经方的“量”，包括体外和体内药效物质的量，体外的量主要为经方中各药味饮片的量、方药煎煮液、浓缩液中药效物质的种类和含量等，体内的量包括服药后患者或动物血液中药效物质的种类和含量等。

首先需确定三方药味饮片的质量和量化煎煮方案，以减少研究过程中可变因素对方药中药效物质“量”的影响，并保障研究结果的一致性和可比性。在此基础上，开展各方药饮片、煎煮液、浓缩液中主要药效成分“量”的检测，揭示方药剂量变化后在煎煮液及浓缩液中主要药效成分“量”变化规律，包括量比变化规律。

进一步开展各方药在实验动物和人体血液中主要药效成分“量”的检测，阐明血药浓度变化规律，结合药效实验，确定“治疗窗”；采用数学挖掘技术建立方药剂量变化后体内外药效物质多维量-效关系，揭示影响经方效应变化的药效物质“量”的化学本质。

（2）研究目标：①以客观指标阐明基于药效物质的中医方药量-效关系，用数据揭示中药经方的药效物质的“量”变规律，丰富和发展中药复方量效关系基础理论；②阐明三个代表方药体外（包括饮片、煎煮浓、缩液等）药效物质的“量”，随经方药味各种剂量及配比变化而变化的规律，建立以药效物质为基础的中药复方量效关系研究技术和方法；③阐明三个代表方药药味各种剂量及配比变化对体内血液中药效物质“量的影响规律，及有效范围内药效物质“量”的变化情况（包括浓度、持续时间等）；④通过三个代表方药体外和体内的药效物质的“量”变化规律的研究，结合药效和临床研究结果，揭示影响经方效应变化的药效物质“量”的化学本质；⑤将药效物质的“量”与临床疗效、药效实验相结合，确定“治疗窗”和“剂量”阈。

（3）承担人：王跃生（江西中医学院）。

课题3. 基于药效学的中医方药量-效关系研究

（1）研究内容：在中医药理论指导下，运用复杂性科学研究方法，依据中医理论体系的整体观特点，以葛根芩连汤、大黄附子汤、麻杏石甘汤为研究对象，对相应的型动物采用变换剂量的方法，并用动态模式研究方法，考察经方剂量的变化引起药效变化的规律，引入数据挖掘的相关性分析方法，揭示比较全面的剂量与效应的变化规律，建立能够有效沟通“量”与“效”的研究模式，获得基于药效学的经方“剂量阈”揭示中医方药量-效关系的科学内涵，丰富中医药的剂量理论。

（2）研究目标：①以客观指标阐明中药经方的量效关系，用数据揭示中药经方的剂量丰富和发展中药复方量效关系基础理论；②阐明三个代表经方剂量与生物效应的变化规律，建立有效的以生物效应为基础的中药复方量效关系研究方法；③阐明随经方配比改变及临床应用中重用君或臣或佐药后而发生的药效变化规律。

（3）承担人：徐国良（江西中医学院，上海中医药大学）。

课题4. 基于文献及临床经验分析的中医方药剂量理论研究

（1）研究内容：采用文献研究、考据、数据挖掘、横断面调查及经验访谈等基本方法，对方药量-效关系的各种文献、现代研究成果、临床经验、指导原则和策略进行全面细致的研究和总结：对经方剂量进行一次终极考证，对上下三千年的方药剂量史进行全面细致研究，探索其演变环节，找出其突变拐点，分析变化原因对葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤3首示范方剂的整方及单味药物的量、效从文献理论角度进行全面研究 深入研究方药量效关系的各种影响因素，阐明其科学内涵 对不同区域代表性医家进行深度访谈，对其方药用量方面的个体化经验与认识进行横断面调查，对名老中医的门诊信息进行数据挖掘，从而总结、提炼方药量效关系认识方面的现代发展；在对历史与现代量效关系研究成果进行全面研究和总结，对方药量效关系的科学内涵进行深入探索的基础上，抽提“随证施量”规律，建立系统的“以人为本体”的方药剂量理论；建立创新的、全面而精确的“方药量效关系”数据库。

（2）研究目标：①考证明确经方的本原剂量；②揭示中国各历史时期方药剂量应用规律与特点，阐明中医临床剂量历史渐变与3次突变的情况及其原因；③阐明葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤三个示范方剂及其子方与量效关系相关的各个科学问题；④总结中国各地区剂量应用的特点、规律，揭示其形成原因和科学内涵；⑤深度了解和深入挖掘全国各地名老中医方药用量经验及相关学术思想；⑥总结基于临床经验的中医方药“随证施量”规律；⑦建立系统的“以人为本体”的方药剂量理论；⑧建立方药剂量与量效关系数据库。

（3）承担人：傅延龄（北京中医药大学）。

课题5. 中药超分子构造和量效关系的基础研究

（1）研究内容：本课题研究将从胶体化学、超分子化学、生物化学和生物物理学的研究视角对“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”的“量”的物质基础和存在方式进行研究。与项目其它课题紧密合作，通过考察方药整方剂量的变化和方剂配比的变化对方药超分子结构和浓度的影响，建立中药超分子量化的研究方法和指标，结合细胞生物学、动物实验学、临床和现代药学调查和研究“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”的量效关系。在此基础上，进一步认识和阐明中药超分子存在的构效作用机制。

（2）研究目标：①涉及中医学、中药学、超分子化学、胶体化学、临床医学、动物生物学、细胞生物学、分子生物学、生物化学和生物物理学等学科领域，建立一个以中药超分子为研究核心的中药研究方法和体系，成果将为部分中医药传统理论，如“归经”“组方（君臣佐使）”等提供现代科学的解释，为考察中药经典方药的量效关系提供现代科学的基础理论支持；②探明方药“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”中超分子的结构特征和性质；③研究中药超分子组成成分和自组装机理，验证已知药效成分参与超分子自组装，完成超分子主要组成成分的结构表征；④从中药超分子的研究角度揭示、补充和完善“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”“量”的物质基础和存在方式；⑤建立中药超分子量化的研究方法和指标，并以中药超分子浓度作为中药'量效”研究中“量”的衡量指标；⑥与项目其它课题合作，以“超分子”基础研究与临床试验相结合的研究方式阐明“葛根芩连汤”和“麻杏甘石汤”量效关系规律；⑦初步认识中药超分子构效作用机制。

（3）承担人：饶平凡（福州大学）。