刘伟博，杨梅. 酒依赖患者失眠症的治疗及影响睡眠的因素. 中国药物滥用防治杂志，2021，27(1)：22-25+30

【摘要】长期饮酒者中失眠症的发病率高达约 74%，酒精使用被列为失眠症的危险因素之一，失眠也可促进有害饮酒、导致酒精依赖，而酒依赖者的失眠可促进病情复发及导致共病，因此，需要对酒依赖患者的睡眠予以足够关注。本文重点阐述针对酒依赖患者失眠的现有治疗方法及研究进展，期待为领域内工作者提供干预及研究线索。

1　酒依赖患者的失眠现状

世界卫生组织公布的《2018年全球酒精与健康状况报告》指出，我国 2016 年酒依赖患病率为 2.3%。饮酒者中常伴有失眠症的发生，不同研究患病率有所不同，有文章指出高达 74%，波动范围在36%~91%，而在一般人群中失眠症患病率为10%[1-3]。酒精的使用被列为失眠症危险因素之一，失眠也可以促进酒精的使用、形成依赖，酒精与失眠彼此影响。

2　酒精所致失眠机制

酒精对睡眠节律的改变是明确的，无论在饮酒哪个阶段，其睡眠脑电图上均有一定改变，如醉酒阶段睡眠潜伏期减少但夜间觉醒增加、渴求阶段睡潜伏期延长、夜间清醒时间延长、慢波睡眠减少、δ波的波幅及活动频率下降、快动眼睡眠增加等[4]。除了可记录的指标外，在量表评估上也得出更强烈的酒精渴求伴随着更差的睡眠质量[5]。目前对于这种改变的机制尚不明确。

神经影像学研究，Liu 等[6]通过分析 15 例酒依赖患者与 15 例健康对照丘脑-皮质回路间静息态功能连接（RSFC）后发现：左侧丘脑-内侧前额叶皮质的RSFC与酒依赖患者中的匹兹堡睡眠质量指数评分之间呈负相关。另一项对 20 例健康对照者、37 例酒精使用障碍（AUD）患者和 17 例 Korsakoff 综合征（KS）患者进行主观睡眠质量评定及脑影像研究中发现：70%的 AUD 患者和18%的KS患者的睡眠质量差。与对健康照组相比，AUD 患者和 KS 患者均表现为皮质和皮质下的改变。在AUD和 KS 患者中，主观睡眠良好可能不能保证良好的睡眠质量，而是反映执行缺陷和额叶-丘脑连接损伤[7]。

生物分子学研究，George F.Koob 等[8]总结既往研究后认为，在酒精暴饮、中毒阶段，睡眠潜伏期的减少和夜间清醒时间的增加可能与酒精对与睡眠调节相关的GABA 能系统的急性效应和多巴胺对大脑刺激系统的影响有关。在戒断、消极影响阶段，戒断对睡眠的影响可能与酒精作为 GABAA 受体正变构调节剂的丢失、多巴胺功能的降低以及应激神经调节因子（包括食欲素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素释放因子和细胞因子）的过度激活有关。在全神贯注、期盼阶段，谷氨酸系统失调可能是这些持续睡眠障碍的基础。Rishi Sharma等[9]通过对小鼠使用蛋白质印迹法在两个主要的睡眠觉醒调节性大脑区域：基底前脑（BF）和下丘脑外侧（LH）中检查组蛋白乙酰化 AcH3K14 蛋白的表达后发现，酒精小鼠在 BF 和 LH 中均显示 AcH3K14 的表达显著降低，此外酒精小鼠表现出非快眼动睡眠质量和数量的显著降低以及在戒酒过程中持续数天的清醒性显著提高。他们认为：组蛋白乙酰化减少与失眠之间存在因果关系。而在其早期老鼠研究中发现，酒精导致的平衡型核苷转运蛋白 ENT1 表达下调可能破坏睡眠稳态引起睡眠障碍[10]。

3　影响酒依赖患者睡眠的因素

影响睡眠的因素会有很多，例如睡前进食过多或过少、使用中枢神经兴奋药物、不适宜的睡眠环境及生活事件等，但对于酒依赖患者的失眠症选择合适的戒酒药物、积极识别共病，需要我们谨慎对待。

戒酒药物对睡眠的影响：到目前为止，有四种已获批准的药物治疗酒精使用障碍：双硫仑，阿坎酸，纳曲酮和纳美芬。Francesca Panin 等[11]通过对 26 项研究进行 meta分析后得出：对双硫仑进行的唯一一项研究表明，快速眼动睡眠减少。阿坎酸对自我报告的睡眠无 /小影响，但多导睡眠图测得的睡眠连续性和结构得到改善。两种阿片类药物纳曲酮和纳美芬对睡眠的影响主要是有害的，与安慰剂相比，失眠和/或嗜睡现象有所增加，但并不总是很明显。meta分析证实，与安慰剂组相比，纳曲酮组的嗜睡和失眠明显增加。总的来说，目前已有的证据显示阿片类药物（尤其是纳曲酮）存在更多的睡眠问题，而阿坎酸似乎具有良好的耐受性，甚至是有益的。他们同时指出由于缺乏可用的信息，而且大多数结果都是主观的，因此需要对这一主题进行更多的研究，以进一步为临床实践提供信息。

共病对睡眠影响：酒依赖患者常伴有躯体疾病或共病其他精神类疾病[12-14]，虽然没有足够研究支持共病影响单纯性酒依赖患者对抗失眠药物的疗效，但它们均可以独自影响睡眠。躯体疾病方面不论是神经系统、呼吸系统还是心血管及其他系统疾病，均可造成失眠症的发生[15]。如慢性疼痛，不仅仅是因为它们可能本身加重饮酒风险[16-19]，而且客观的多导睡眠图测量表明，患有慢性疼痛的个体会出现严重的睡眠障碍，尤其是在睡眠的启动和维持方面[20]。睡眠障碍同时也会降低疼痛阈值，使得疼痛更加敏感[21]。精神疾病方面，已有研究证实酒精使用障碍常常与其他精神类疾病如人格障碍、适应障碍、双相情感障碍等共病且相互影响[22-24]。而这类疾病往往存在睡眠问题[25]，并且在睡眠监测上得到证实[26]。

4　酒依赖患者失眠的治疗

目前酒依赖患者睡眠障碍的治疗首先以认知行为疗法为一线治疗方法，药物治疗并无首选药物，临床上仍常用苯二氮类的药物改善睡眠，但由于苯二氮类药物具有耐受性快、较强成瘾性并不利于酒依赖患者的康复。

Geoffroy[27]等人在考虑疗效及副作用后总结了几种常见药物；苯二氮类药物作为 GABAA 受体激动剂在短期内治疗失眠症（不超过 4 周）是有效的，但因其具有一定成瘾性，考虑时需慎重；褪黑素和褪黑素受体激动剂（抗抑郁药阿戈美拉汀），当 AUD 患者出现昼夜节律异常或失眠症状时，可以作为辅助治疗，但由于相关研究较少，而且阿戈美拉汀具有一定肝脏毒性，故需进一步研究；一些抗抑郁药如米氮平、曲唑酮等，因为它们具有组胺能镇静作用，特别是在存在抑郁症状的情况下，可能对 AUD 患者的失眠障碍有用，因为曲唑酮在两性大型研究中并未得出一致结论，作者还是认为米氮平具有中等证据，曲唑酮需要证据不足；抗惊厥药物如加巴喷丁和托吡酯，它们具有镇静作用而且不易滥用，虽然在多项加巴喷丁实验中由于给药的剂量、方式或联合用药不同，结果存在明显差异，但是作者认为其具有中等证据。托吡酯虽有证据表明可以减少酒精的使用，主观睡眠障碍也有一定改善，但睡眠的改善仍需进一步研究；抗精神病药物如奎硫平，具有镇静作用，证据等级为中等，建议 AUD 患者合并情绪障碍或精神障碍时应特别考虑，在无其他精神共病的情况下治疗失眠时建议低剂量使用，但要注意代谢相关的不良反应，如糖尿病、肥胖和高脂血症；阿坎酸，主要通过谷氨酸兴奋性神经传递的作用来调节神经元的过度兴奋性，在AUD患者中研究表明似乎是一种有效的解决酒精和睡眠问题的方法，但证据不足。除了上述药物外，因为食欲素系统也在戒酒期间的情绪失调和寻求酒精的行为中发挥作用，食欲肽受体拮抗剂Suvorexant也在进一步研究中[28]，遗憾的是在成年的大鼠研究中发现服用Suvorexant 后清醒状态下事件相关震荡中可见碎片化的快动眼睡眠及慢波睡眠[29]。

非药物治疗上，无论是面对面的访谈，还是基于电话网络等方式的认知行为治疗或者是睡眠卫生教育都被证实对 AUD 患者的睡眠有不同程度的改善，而且认知行为疗法是治疗失眠症和 AUD（高水平证据）的一线建议[27，30-33]。放松疗法、光照疗法也可以治疗失眠[2]。

另外其他非药物治疗手段，如经颅直流电刺激（TDCS），一种非侵入性脑刺激技术，有研究证实其对睡眠活动及睡眠脑电波具有一定影响[34]，我国研究者在100例酒精依赖患者除常规治疗外，于额叶背外侧，10 Hz/s，30%能量，间隔时间 60 秒，15分/次，1 次/d，连续治疗 14 天后发现患者在善睡眠质量和戒断症状上均有改善[35]。但TDCS 对 AUD患者睡眠的影响仍缺乏足够证据，需进一步深入研究。在复经颅磁刺激（rTMS）的研究中发现其不仅可以有效减轻对酒精或其他物质的渴求，在睡眠及负面情绪上也有帮助[36-39]。

中医治疗也有可能作为酒精依赖患者失眠症的治疗方法之一，目前部分中医药研究发现中药汤剂在治疗成瘾行为的同时可以改善睡眠[40-41]。更多研究显示艾灸、方剂、推拿、揿针联合五行音乐等在伴或不伴躯体疾病的睡眠障碍中均体现一定疗效[42-46]。另外在研究中发现芳香疗法同样可以改善部分患者情绪、睡眠，甚至在认知上也有一定作用[47-52]，当然这些治疗方案更多的是在非酒依赖患者获得一定疗效，而且证据强度仍需要进一步探索。

5　小结

酒依赖患者的失眠病病因复杂、疗效欠佳，需要更加深入研究发病机制，充分考虑影响因素，寻找更有效地治疗手段，更有效的治疗失眠症。进一步对神经影像学的探索发现大脑皮质的变化可更加精准指导非药物治疗（如TDCS、rTMS），生物分子的研究也能为研发更安全有效的新药提供可能，现有药物的研究有助于更加安全有效用药，而中医治疗或其他补充疗法如果对酒依赖患者的失眠症有效，不仅可以避免药物成瘾还可以避免药物副作用造成的身体伤害。

参考文献（略）