资料来源：李馨，赵宇恒. 抗结核类药物应用于人类疾病的发展史. 黑龙江科技信息，2008，（7）：180

1  抗结核药物简述

最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于 20 世纪 40 年代，当时单用SM 治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X 线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM 加PAS 的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼（INH）后，有人单用 INH 和联用 INH+PAS 或SM 进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即 SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”。20 世纪 70 年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。

2  抗结核药物分类

当人类迈入21世纪的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展， 其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

当前按分类抗结核药物包括利福霉素类；氟喹诺酮类（FQ）；吡嗪酰胺；氨基糖苷类；多肽类，结核放线菌素- N；氨硫脲衍生物；吩嗪类；β内酰胺酶抗生素和 β内酰胺酶抑制剂；新大环内酯类；硝基咪唑类；吩噻嗪类；复合制剂。

3  抗结核药物- 利福霉素类

3.1 利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度（MIC）是低的（<0.06μg/ml），而对RFP 耐药菌株的MIC 明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示 RFP 耐药菌株对 RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml 的结核分支杆菌株，或许可把 RBU考虑为中度敏感。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰 DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

3.2 苯并恶嗪利福霉素- 1648（KRM1648）：苯并恶嗪利福霉素- 1648 属于3-羟5- 4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素 5 种衍化物之一。本品比RFP的MIC强 16～32 倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂 KRM1648 3 mg/kg 的疗效明显优于 RFP 10 mg/kg，与 HE 联用亦比 RFP+HE 疗效佳。KRM- 1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一认为：由于KRM-1648比RFP 有更强的杀菌作用， 即使结核分支杆菌对RFP 具耐药性， 本药也能发挥一定的杀菌作用。

3.3 利福喷丁（rifapentine，DL473，RPE，RPT）：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利 Leptit 公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984 年应用于临床。该药为 RFP 的环戊衍生物，据 Arioli等报告，其试管中的抗菌活力比 RFP 高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h 即达血浓度高峰。RPT 的蛋白结合率可达 98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较 RFP 延长 4～5 倍，是一种高效、长效抗结核药物。

4  抗结核药物-氟喹诺酮类 （FQ）

4.1  氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的 MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为 1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX 有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的 MIC，与 PZA 在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX 与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用。

4.2 环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP 对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX 相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP 因胃肠吸收差，生物利用度只有 50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX 被更多地用于耐药结核病。

4.3 左氟沙星（levofloxacin，DR - 3355，S- OFLX， LVFX）：1986年开发的LVFX 为OFLX 的光学活性 L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大 8～128 倍。在7H11 培养基中，LVFX 抗结核分支杆菌的 MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12 培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml （ MBC1μg/ml），比OFLX 强 1倍。与OFLX一样，LVFX 亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 0.5μg/ml（MBC是 2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX 的 2 倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗 DNA 旋转酶的活性不同有关。

4.4 司氟沙星（sparfloxacin，AT-4140，SPFX）与洛美沙星（lomefloxacin， LMLX）：SPFX 是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX 的 MIC为 0.25 μg/ml，MBC 0.5 μg/ml，较 OFLX和CIP 强2～4倍，亦优于 LVFX。采用 SPFX 50mg/kg（仅相当于OFLX 的1/6）就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用 400mg/d。但 SPFX 对脑脊液的渗透有限，单次口服 200mg 后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或 0.4 mg/L。

4.5 莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12- 8039）：MXFX 因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的 MIC 为 0.25mg/L，虽体外活性大致与 SPFX 和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX 的杀菌力较 SPFX 更高。MXFX 对治疗结核具有一定的开发潜力。

5  复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将 INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量 INH 的效果高 5 倍，亦明显高于以物理方式混合的 INH 加 PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用 PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。