谢院生，留日医学博士，中国人民解放军总医院第一医学中心肾脏病科主任医师、教授，解放军肾脏病研究所副所长，解放军医学院和南开大学医学院博士生导师，国家重大科学研究计划项目首席科学家，北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任，中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会副主任委员，北京中西医结合学会副会长、肾脏病专业委员会主任委员，中国研究型医院学会罕见病分会常务理事。在急性肾损伤、IgA 肾病、糖尿病肾病、先天遗传罕见肾脏病的精准诊断、中西医结合治疗及科学研究方面有很深的造诣。先后主持国家及北京市科研项目 16 项；发表论文 200 余篇，其中 SCI 论文 60 余篇；主编或参编专著 12 部；获得专利 2 项。作为主要完成人之一，获国家和军队科技进步创新团队奖各 1 项，国家科技进步一等奖 1 项、二等奖 1 项，省部级一等奖 3 项，中华中医药学会学术著作一等奖 1 项。

[摘要] 中草药相关肾损害在临床上较常见，是肾小管间质损害、肾功能不全和慢性肾脏病急性加重的重要原因，但人们对其认识还很有限。以马兜铃酸肾病为例，介绍中草药相关肾损害常见的致病药物、肾损害的发生发展机制和影响因素、肾损害的诊治和预防，旨在提高人们对中草药相关肾损害的认识和重视程度，及时诊断并避免误诊误治，有效预防和减少中草药相关肾损害的发生和发展。

中草药相关肾损害主要是指中草药（含藏药、蒙药、苗药等）、中成药、中药院内制剂、中药提取物或单体所致的肾脏结构或功能的损害。2013 年一项在我国开展的多中心回顾性研究显示，在近 66万住院患者中，急性肾损伤的发生率为 11.6%，其中 40% 是由药物引起，这其中 16% 可能是由中草药所致。既往研究显示，中草药相关肾损害仅次于甘露醇和庆大霉素所致的肾损害，位居药源性肾损害的第 3 位。由于人们对甘露醇和庆大霉素所致肾损害的重视，这类肾损害已明显减少，但中草药肾损害，尤其是其慢性肾损害仍很常见。本文系统回顾中草药相关肾损害的临床和基础研究现状，详细分析其影响因素，提出具体的防治策略，旨在提高人们的认识和重视程度，预防和减少中草药相关肾损害的发生和发展。

1 可能导致肾损害的中草药

可能导致肾损害的中草药很多，包括植物类、动物类、矿物质类中药饮片、中药颗粒剂、中药单体及中成药。临床上比较常见、副作用明确的可能导致肾损害的中草药如下。

1.1 含有马兜铃酸等毒性成分的植物药 

1.1.1 富含马兜铃酸成分的中药和中成药  富含马兜铃酸（aristolochic acid，AA）成分的中药和中成药，如关木通、广防己、青木香；2003 年以前生产的含关木通的中成药，如龙胆泻肝丸/汤、甘露消毒丸、川芎茶调丸、青宁丸、纯阳正气丸及排石颗粒等；2004 年以前生产的含青木香、广防己的中成药，如冠心苏合丸（含青木香）、养阴降压颗粒（含青木香）等。 

1.1.2 可能含有马兜铃酸成分的中药和中成药  可能含有 AA 成分的中药和中成药，如马兜铃、天仙藤、细辛、寻骨风、杜衡、汉中防己、朱砂莲、马蹄香、山慈菇等；含马兜铃属药材且已上市的中成药，如通迪胶囊（大青木香）、复方胃痛胶囊（朱砂莲）、喘息灵胶囊（马兜铃）、二十味疏肝胶囊（马兜铃）、肺安片（马兜铃）、复方蛇胆川贝散（马兜铃）、鸡鸣丸（马兜铃）、二十五味松石丸（木香马兜铃）、清肺止咳丸（木香马兜铃）、益肾蠲痹丸（寻骨风）、杜仲壮骨胶囊（寻骨风）等。 

1.1.3 其他植物药  广泛用于临床但可能具有肾毒性的其他植物药，如雷公藤、益母草、泽泻、穿心莲内酯、七叶皂苷等。

1.2 毒性较大的一些动物类药 

毒性较大的一些动物类药，如鱼胆可致严重的肾衰竭，在临床上很常见；斑蝥也可导致肾脏等器官损害。 

1.3 毒性成分比较清楚的一些矿物质类药 

很多含重金属（汞、砷、铅等）的矿物质类药可导致肾脏等器官损害，如朱砂（硫化汞）、雄黄（二硫化二砷）、砒石（三氧化二砷）、轻粉（氯化亚汞）、硼砂（四硼酸钠）、铅丹（四氧化三铅）、升汞（氯化汞）、胆矾（硫酸铜）、代赭石（三氧化二铁）等。

2 中草药相关肾损害的发生发展机制 

中草药相关肾损害的发生机制主要包括药物对肾脏的直接毒性作用、氧化应激及线粒体损伤、细胞过度自噬与凋亡、细胞周期 G2/M 期阻滞、炎症因子高表达、致癌作用以及其他致病作用。本文以马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）为例简述中草药相关肾损害的发生发展机制。

2.1 直接毒性作用 

AAN 是摄入含 AA 类成分的中草药或植物导致的一种进展性肾小管间质疾病。一项中国的横断面调查研究显示，1.5% 中国成年人服用过含 AA 的中草药。近年研究发现，某些地区（如巴尔干地区）由于农作物被土壤中含有的 AA 污染，也可导致慢性肾损害。AA 属于硝基菲类化合物，广泛存在于马兜铃属植物中，根据其甲氧基位置的不同可以分为 AAⅠ、AAⅡ、AAⅢ、AAⅣ，其中 AAⅠ是毒性最强的成分。AAⅠ进入人体后有 2 种代谢途径：1）肝细胞色素 P450 系统中的 CYP1A1 和 CYP1A2能使 AAⅠ脱甲基生成无毒性衍生物 AAⅠ a ；2）还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、CYP1A1/2、黄嘌呤氧化酶、环氧酶-1、人醌氧化还原酶等氧化酶类使 AAⅠ硝基还原生成 N-羟基马兜铃内酰胺Ⅰ，其中胺离子具有很强的亲电能力，能与 DNA 碱基环外氨基亲电永久结合，生成相应的加合产物 DNA-AAⅠ。DNA-AAⅠ是导致 AAN的关键，AAN 患者的肾活检组织中可检测出 DNAAAⅠ加合物，该加合物可直接导致肾小管上皮细胞DNA 损伤，使其失去再生和增殖能力，最后出现寡细胞性肾小管萎缩和肾间质纤维化。

2.2 氧化应激及线粒体损伤 

利用转基因小鼠的研究发现，急性 AAN 小鼠模型中存在肾小管上皮细胞线粒体肿胀、变形及线粒体应激损伤；具有内源性抗氧化作用的肝型脂肪酸结合蛋白对 AAN 小鼠的肾损害具有保护作用，表现为氧化应激损伤减轻、肾功能改善及小管间质损害减轻。细胞实验发现，AAⅠ可刺激人近端肾小管上皮细胞内活性氧产生增多，抗氧化酶表达减少，DNA 断裂；抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽可有效抑制 AAⅠ诱导的活性氧产生，减轻氧化应激导致的 DNA 损伤和细胞凋亡；AAⅠ还可导致细胞内 ATP 减少、线粒体膜去极化、线粒体通透性改变、线粒体肿胀、细胞色素 C 释放及 caspase-3活性增强。分子实验发现，核因子 E2 相关因子2（Nrf2）是调控氧化应激的关键核转录因子，活化Nrf2 信号通路，可显著减轻 AAN 引起的小鼠急性肾损伤，表现为肾功能改善和肾脏病理改变减轻，提示 Nrf2 信号通路活化可能通过增加其下游抗氧化应激靶基因表达而实现肾脏保护作用。其他一些中药草如益母草和雷公藤甲素也可通过氧化损伤机制导致肾损害。益母草的生物碱类成分通过增加血液中氧化物质丙二醛水平，损伤线粒体氧化磷酸化功能，降低抗氧化物质超氧化物歧化酶活性，导致机体清除超氧化物能力下降，打破了肾组织内氧化/抗氧化平衡并产生大量自由基，最终引起肾脏细胞凋亡。雷公藤甲素也可通过抑制大鼠肾组织内抗氧化酶的活性，打破肾组织氧化/抗氧化平衡，引起活性氧自由基蓄积，导致肾损害。因此，氧化应激及线粒体损伤在中草药肾损害的发生发展中发挥了重要作用，减少氧化应激及线粒体损伤可能成为治疗中草药肾损害的重要策略。

2.3 细胞过度自噬与凋亡 

自噬是通过溶酶体降解、清除损伤的细胞器和错误折叠蛋白，维持细胞自身稳态和适应应激状态非常重要的细胞程序。低剂量 AAⅠ刺激大鼠肾小管上皮细胞后，细胞发生凋亡；用自噬抑制剂阻断自噬后，肾小管上皮细胞凋亡增多，提示自噬在AAⅠ短期暴露诱导的肾小管上皮细胞损伤早期发挥保护作用，但 AAⅠ持续刺激可诱导过量自噬，最终导致肾小管上皮细胞死亡；在急性肾损伤小鼠模型，持续的 AAⅠ刺激可诱导过量自噬，导致肾小管上皮细胞非凋亡方式死亡，表现为基底膜裸露、细胞再生障碍，而抑制过度自噬可减少细胞死亡，减轻小管损伤。可见适度自噬在 AA 诱导的肾损伤中发挥保护作用，而过度自噬则可加重肾损伤，合理调控自噬水平对于 AAN 的治疗可能具有重要意义。此外，体外研究发现，AAⅠ可促使肾小管上皮细胞翻译启动子-2α磷酸化，激活内质网应激途径，进而诱导细胞凋亡；内质网应激抑制剂能明显抑制肾小管上皮细胞凋亡。

2.4 细胞周期 G2/M 期阻滞 

研究显示，AA 可通过上调 miR-192 致近端小管上皮细胞发生 G2/M 期阻滞。随着 AAⅠ水平升高，肾小管上皮细胞中 G2/M 期细胞所占百分比也逐渐升高。慢性 AAN 小鼠肾脏 G2/M 期阻滞的近端肾小管上皮细胞增多可导致促纤维化生长因子表达水平上调，引起肾脏纤维化，提示 AA 诱导的近端肾小管上皮细胞 G2/M 期阻滞促进了肾脏纤维化的发生。逆转 G2/M 期阻滞后，AAN 小鼠促纤维化生长因子表达水平下调，肾脏纤维化减轻；苯硫基丁酸类似物 4-甲基苯硫基丁酸可促进肾小管上皮细胞的增殖、减少 G2/M 期阻滞，加快急性 AAN 小鼠的肾功能恢复并减轻肾脏损伤后的纤维化。此外，AA 还可促进肾小管上皮细胞发生间充质转化。在 Smad3 野生型 AAN 小鼠中，肾小管上皮标志物 E钙黏素表达缺失，间充质标志物α-肌动蛋白表达增多，在纤维化的肾小管间质中肌成纤维细胞明显积聚。另外，AA 还可呈时间和浓度依赖性地抑制闭锁小带蛋白-1、E-钙黏素、分区缺陷蛋白等肾小管上皮细胞（NRK-52E）紧密连接相关蛋白的表达。

2.5 炎症因子高表达 

用 AA 刺激 NRK-52E 细胞后，促炎细胞因子单核细胞趋化因子 1、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞集落刺激因子分泌增多，胶原等细胞外基质表达亦增多。在 AAN 大鼠模型中，可观察到急性期坏死肾小管周围有单核细胞浸润，数周后开始出现胶原沉积及小管萎缩；在慢性期尿液中可检测到单核细胞趋化蛋白 1、白细胞介素-1α（IL-1α）、IL-4、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及转化生长因子-β（TGF-β）活化的增多。AA 连续腹腔注射给药也可诱发大鼠肾脏炎症，表现为 IL-6 和 TNF-α 的表达明显增加，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、苏氨酸蛋白激酶（Akt）、核因子-κB（NF-κB）及其磷酸化蛋白表达水平增加，提示 AA 可通过激活PI3K/Akt/NF-κB 信号通路来诱发炎症反应，从而加重肾组织病理损伤，因此，针对免疫炎症反应所进行的干预治疗可能有助于改善 AAN 的预后。 

2.6 致癌作用 

AA 进入人体后，在硝基还原过程中生成的中间产物与DNA上的腺嘌呤/鸟嘌呤（dA/dG）结合形成DNA加合物，可诱发P53肿瘤抑制基因的突变，因此，长期使用富含 AA 的中药可明显增加肾盂、输尿管和膀胱移行细胞癌的发生率。近年，部分研究还认为 AA 与肝癌的发生有关。

2.7 其他致病作用 

部分具有活血、破血作用的中草药如过量或不适当使用，也可诱发血尿甚至肾损害；另有部分中草药（如巴豆）中毒后会引起呕吐、腹泻，导致机体有效循环容量下降、肾血流量减少、肾缺血缺氧而致肾损害；部分中草药尤其是其注射剂可导致机体发生过敏反应并伴有急性肾损伤，如清开灵注射液可导致急性过敏性间质性肾炎；另外，含有穿心莲内酯的莲必治注射液也可导致急性肾损伤；七叶皂苷钠注射液可导致肝肾损害。

3 中草药相关肾损害的影响因素 

3.1 药物本身的毒性、剂量、用药持续时间等 

传统中草药根据其毒性大小分为极毒、大毒、有毒、小毒、无毒 5 类。其中，具有肾损害的极毒中草药有斑蝥、钩吻、红升丹及砒石等；大毒中草药有雷公藤、巴豆、草乌及马钱子等；有毒中草药有朱砂、雄黄、轻粉、铅丹、密陀僧、胆矾、蜈蚣及洋金花等。传统中草药的毒性分类具有一定的局限性，随着认识的深入，以前认为“无毒”的中药，如马兜铃、益母草、泽泻等，现在研究发现其也有一定的毒副作用。现代研究发现，中草药所含毒性成分有生物碱类、毒苷类、毒性蛋白类、萜与内脂类等，可分别作用于人体不同的系统和器官组织，引起不同的中毒症状。需要强调的是中药的毒性与偏性的关系，如果能够准确地用中药的偏性对抗疾病个体的偏性，以毒攻毒，本来有毒的药物可能变得无毒甚至有益，否则可能加重其毒性。如砒霜具有极毒，其主要成分是三氧化二砷，如果合理使用，可有效治疗急性早幼粒细胞性白血病。药物的毒副作用与用药的剂量及持续时间关系密切，如马兜铃酸具有很强的致基因突变和致癌作用，其所致肿瘤的发生与马兜铃酸的剂量和用药时间长短有关。给大鼠灌服关木通，在实验 3 个月未见肿瘤发生；6个月时关木通大剂量组（50g·kg^-1·d^-1）和中剂量组（30g·kg-1·d^-1）肾脏间叶性肿瘤及肾母细胞癌的发生率分别为 42.8% 和 25%，而关木通小剂量组（20g·kg^-1·d^-1）未见肿瘤。

3.2 患者个体和肾脏器官的易感性 

不同的个体对药物的反应有所不同，一些药物即使超剂量使用对一般个体也不出现毒性反应，但对敏感或虚弱体质的个体即使常规剂量，甚至小剂量也会引起毒性或过敏反应。另外，有脱水及有效循环血量不足者、老年人和婴幼儿、原有肝肾功能损害、具有糖尿病或高血压或心脏病等基础疾病者和（或）同时使用其他肾毒性药物（包括中药和西药）者、过敏体质者或有易感致癌基因者更容易受中草药毒性的影响。 

3.3 人为因素 

3.3.1 误服或滥用有毒中草药 受知识所限，部分患者轻信谣言，擅自使用中草药，或把有毒药当作无毒药使用，如误认为鱼胆可清肝明目而吞服鱼胆或用酒送服者可导致急性肝肾衰竭。不辨中药真伪而误用或误服有毒中草药，如将关木通当作木通，青木香当作木香或土木香，广防己当作防己（一字之差，成分迥异），相思子当作赤小豆，天仙子当作菟丝子，生南星当作制南星，生半夏当作制半夏，土三七当作三七等。在比利时发生的马兜铃酸肾损害事件，就是患者所服减肥药误将马兜铃科广防己作为防己科防己使用而导致的肾损害。

3.3.2 用药剂量过大或长期用药造成蓄积中毒 肾脏负责体内大多数药物及其代谢产物的排泄，当药物剂量过大时，药物不能及时排出体外，可使肾组织暴露于高浓度的药物中而受到损害。如一次性大剂量（50 g）使用关木通可导致急性肾小管坏死、急性肾衰竭；长期服用含关木通的龙胆泻肝丸可导致寡细胞性肾小管萎缩和肾间质纤维化、慢性肾衰竭。有研究显示，马兜铃酸累积剂量超过 200 g 者恶性肿瘤的发生率明显增加。 

3.3.3 辨证错误或没有按药物的适应证用药 中药讲究辨证论证、对证用药。如果阴虚当成阳虚，应该用滋阴药用成了壮阳药，不但无益，可能有害。 

3.3.4 配伍不当 中药的临床运用讲究配伍，违背中药的“十八反、十九畏”配伍禁忌，则有药物中毒的危险。甚至中药和西药的配伍错误都有可能导致肾损害，如酸性较强的中药（山楂、乌梅等）与磺胺类西药同服会加重尿结晶的析出，引起血尿和肾损害。 

3.3.5 炮制或煎服不当 中药材若以粉末或颗粒剂形式入药，可能会使含有 AA 药材中的 AA 成分较完整地进入中成药中，而用温水浸泡和蜜炙、碱制和碱制-醋炙均可使 AA 含量下降。汤剂煎药时部分中药对煎药时间有特殊要求，有些需要久煎（如附子、雷公藤等），随煎煮时间延长而副作用减少；有些则不能久煎（如山豆根），随煎煮时间延长而副作用增强；另外，因器具使用不当，如以铝锅、铁锅等煎药可增加药物毒性。 

3.3.6 药物污染与药物种植问题 如生蜂蜜，蜜源来自雷公藤等有毒植物之花，可致中毒。中药种植过程中，使用农药过多或周围环境有重金属污染等因素，可使中药产生毒性。另外，传统中药来自自然界，是未经人工干预的“天然药物”；目前，大面积人工栽培的中药材改变了中药材固有生长环境，部分中药材在人为干预下甚至添加了促生长因子，更可能增加药物的毒性。 

3.3.7 没有掌握中药的四性五味和升降沉浮的药理药性 中药具有寒、热、温、凉四气和酸、苦、甘、辛、咸五味以及升降浮沉不同的趋向。肾毒性中药多为苦味药和辛味药，如苦平的红娘子、虎杖等；苦温的山慈姑、松节等；苦寒的马兜铃、防己等；辛温（热）的斑蝥、细辛等；辛寒（凉）的轻粉、油桐子等；苦辛寒的雷公藤、益母草等；苦辛温的昆明山海棠、威灵仙等；苦辛平的相思子、全蝎等；辛咸寒的铅丹、红升丹等；甘寒（凉）的朱砂、泽泻等；甘温的使君子、海马等；酸平的金樱根等；酸涩凉的绿矾等。如果了解和正确应用中药的性味，疗寒以热药、疗热以寒药，可能效果好、毒副作用少，反之相反。

4 中草药相关肾损害的表现与诊断 

中草药相关肾损害的临床表现与药物的种类、给药剂量（包括单次剂量和累积剂量）、用药时间、给药途径以及患者的体质、基础疾病、身体状况等因素有关。临床上中草药相关肾损害主要表现为肾小管间质损害，可表现为非少尿型急性肾衰竭、慢性肾小管间质损害、慢性肾功能不全、慢性肾脏病基础上的急性加重、终末期肾病等；病理上前期可表现为急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、慢性间质性肾炎、肾小管萎缩和间质纤维化，后期可出现肾小球硬化。 

4.1 中草药相关肾损害的共性表现 

中草药相关肾损害大多表现为慢性肾小管间质损害，早期可出现肾小管功能受损：夜尿增多，尿比重和尿渗透压下降，肾性糖尿，尿 N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（NAG）、β2 微球蛋白等小分子蛋白增高以及肾小管酸中毒等；随着病情进展逐渐出现肾小球功能异常，表现为血清胱抑素 C、尿素氮、肌酐、尿酸增高，肾小球滤过率下降；B 超和CT 检查可见双肾轻度缩小、皮质变薄，甚至形态不规则。 

4.2 部分中草药相关肾损害的个性表现 

4.2.1 马兜铃酸肾病 AAN  分为 2 种：1）慢性 AAN临床多见，主要表现为肾小球滤过率下降的慢性小管间质性肾炎；2）急性 AAN 表现为急性肾损伤和血肌酐正常的肾小管功能障碍。如大剂量的关木通可以导致急性 AAN，主要表现为急性肾小管坏死和急性肾衰竭；长期服用含关木通的龙胆泻肝丸或含青木香的冠心苏合丸可以导致慢性 AAN，主要表现为寡细胞性慢性间质性肾炎、肾小管萎缩和间质纤维化。研究显示，慢性 AAN 合并泌尿系统肿瘤的发生率非常高，以输尿管和肾盂癌最多见，少数为膀胱乳头状肿瘤或移行细胞癌。 

4.2.2 雷公藤致肾损害  雷公藤通过降低肾脏近曲小管上皮细胞紧密连接相关蛋白的表达与分布，从而影响近曲小管的跨细胞转运和细胞间转运，降低其重吸收功能；雷公藤所致的肾损害临床表现为逐渐发生或迅速出现少尿、水肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩痛等，严重者可出现急性间质性肾炎、急性肾衰竭；病理上可见肾小管细胞肿胀或颗粒样变性，肾小管坏死，肾小球部分系膜基质增生等；其损害程度往往与剂量呈正相关。 

4.2.3 益母草致肾损害  研究显示，益母草可引起女性和孕妇肾间质轻度炎症及纤维组织增生，肾小管轻度脂肪变性等不良反应。另有研究显示，患者连续服用含益母草达 30g 的活血调经药 3d 后出现了腰部不适、尿血、尿红细胞显著增加等肾脏损伤的不良反应。实验发现，每日给予大鼠不同剂量的益母草水煎剂（0.8、1.6 和 3.2 g；相当于成人日用量 10 g 的20 倍、40 倍、80 倍），高剂量（3.2 g）组连续灌胃 30d 时，大鼠出现明显的蛋白尿，尿NAG 酶、尿 β2 微球蛋白、尿 Tamm-Horsfall 蛋白明显升高，血清肌酐及血尿酸轻度增高，肾小管上皮细胞出现空泡变性，肾间质炎细胞浸润及纤维组织增生；低剂量（0.8 g）组连续灌胃 60 d 时也出现尿 β2 微球蛋白升高、肾间质轻度炎细胞浸润及纤维组织增生，提示大剂量或长期服用益母草均可致肾损害。 

4.2.4 泽泻致肾损害  研究发现，泽泻水煎剂对正常大鼠肾脏无明显的毒性作用，但对单侧肾切除大鼠有肾毒性，泽泻水煎剂 20g·kg^-1·d^-1 灌胃 8周和 50 g·kg^-1·d^-1 灌胃 1 周均可导致单侧肾切除大鼠发生肾间质炎细胞浸润和肾小管损害。细胞实验发现，24-乙酰泽泻醇A能明显促进大鼠肾小球系膜细胞增殖，其肾毒性作用与 24-乙酰泽泻醇 A 水平呈正相关。泽泻中的泽泻醇 C、16，23-环氧泽泻醇 B 和泽泻醇 O具有诱导猪肾近曲小管上皮细胞凋亡的肾毒性。目前，虽无泽泻所致肾损害的临床报告，但根据动物和细胞实验的结果，也应限制或减少中药饮片或颗粒剂中泽泻使用含量。 

4.3 中草药相关肾损害的诊断 

如果有明确的中草药用药史，加上上述的临床、实验室、影像学的异常表现，中草药相关肾损害的诊断并不难。中草药相关肾损害的诊断困难在于对部分患者病史不清楚，而复方中药所致肾损害成分判定就更为困难。因此，临床上对于原因不明的肾功能不全患者，一定要详细询问病史，包括数月或数年以前曾经用过的中药和中成药，尤其是由于肾病、骨关节痛、腹胀、心悸、失眠、抑郁等而长期服用中草药或中成药的患者，必要时行肾活检，有助于明确诊断，但由于中草药的成分不清楚，中草药肾毒性的发病机制不明，有时诊断很困难，即使做了肾活检，也很难辨析病因。

5 中草药相关肾损害的治疗与预防 

5.1 基本原则 

对于急性、大剂量使用中草药或误服中草药所致肾损害，首先是停药；其次是清除未吸收的药物，包括催吐、洗胃、导泻等；第三是阻止药物的吸收和利用，如用胃黏膜保护剂等；第四是促进药物的排泻，包括适当多喝水、必要时用利尿剂等。甘草绿豆汤对部分早期及轻症的中草药中毒有一定帮助；中草药中毒严重者可考虑血液灌流、血液透析滤过等治疗，及时清除有毒药物，维持体内环境稳定。 

5.2 中草药中毒的对症解毒或减毒方法 

研究显示，对于马兜铃酸中毒，生地黄、大黄、当归、生甘草可减轻关木通的毒副作用，但能否影响 AA 的吸收和代谢尚不明确。治疗雷公藤中毒，杨梅有一定疗效，亦可先用通腑解毒散（生大黄、芒硝、牵牛子、射干各 30 g 研末）泡后过滤取汁，频服，继服通腑解毒汤合三黄汤加味（生大黄、芒硝、牵牛子、射干、黄连、黄柏、枳壳、荆芥各10g，金银花 12 g、土茯苓 12 g、滑石 15 g、桔梗 6 g、甘草 6 g）治疗。 

5.3 中草药相关肾损害的治疗 

针对肾损害，根据其急性还是慢性，肾小管间质损害还是肾小球损害，血压、尿量、尿蛋白、肾功能状态、水电解质酸碱平衡情况、有无贫血和骨矿物质代谢异常等，给予不同的处理，旨在维持正常的血压、尿量及稳定的内环境，防治并发症。通常情况下，肾活检病理表现为药物所致的过敏性或非过敏性急性间质性肾炎、或伴有明显炎细胞浸润的慢性间质性肾炎，临床多给予中等剂量、短疗程的糖皮质激素以减轻炎细胞浸润，逆转恶化的肾功能。另外，给予前列地尔或活血化瘀药以及补肾益气的虫草制剂也有助于改善肾脏微循环，促进肾小管上皮细胞的修复与再生；如果有明显氮质储溜，在低蛋白饮食的基础上配合尿毒清颗粒等，保持每天排便 2 次左右，有助于延缓肾功能的恶化。 

5.4 中草药相关肾损害的预防 

5.4.1 思想上重视  不能认为中草药是天然的、绿色的、无毒无害的，而要知道中草药成分复杂，部分中草药含有的 AA、植物生物碱、醌类化合物、黄酮类化合物和苷类物质可能导致肾损害。临床上中草药相关肾损害很常见，但文献报道不多，主要原因可能是由于大多数中草药成分和构成不明，联合用药成分复杂，作用机制不清，科技手段有限，加之重视程度不够，因此，需思想上重视，加强中草药肾损害等毒副作用的监测及相关研究力度和深度，尽可能澄清常用中草药或中成药主要成分的分子结构和作用机制及其对肾、肝等主要器官细胞的影响，预防中草药肾损害的发生与发展。 

5.4.2 法律上保障  通过法律手段全面提升中草药安全性控制水平，保障人民用药安全，借助古今中外最新科研成果和临床经验，精准防治中草药的肾损害。自从 1993 年比利时学者报告 2 例女性患者服用含有 AA 的减肥药发生了快速进展性间质性肾炎以来，中国国家药品监督管理局于 2003 年印发了“关于取消关木通药用标准的通知”（国药监注［2003］121 号），取消了关木通（马兜铃科）的药用标准，将龙胆泻肝丸（胶囊、颗粒、片）和其他国家标准处方中成药中的关木通替换为木通（木通科）。2004 年又印发了“关于加强广防己等 6 种药材及其制剂监督管理的通知”（国食药监注［2004］379 号 )，取消了广防己（马兜铃科）、青木香（马兜铃科）的药用标准，并将国家标准处方中成药中的广防己换成防己（防己科）、青木香换成土木香（菊科）；通知还要求凡含马兜铃、寻骨风、天仙藤、朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理，中药制剂生产单位必须在药品标签和说明书的“注意事项”中标注“本品含 xxx 药材，该药材含马兜铃酸，马兜铃酸可引起肾脏损害等不良反应。本品为处方药，必须凭医师处方购买，在医生指导下使用，并定期检查肾功能，如发现肾功能异常应立即停药。儿童及老年人慎用，孕妇、婴幼儿及肾功能不全者禁用”。从而在法律上禁止使用关木通、广防己、青木香及其中成药。由于关木通、广防己、青木香中药及其中成药中 AA 含量很高，《中华人民共和国药典》（2005 年版）已不再收录关木通、广防己、青木香3 个品种。研究显示，当龙胆泻肝丸中的关木通、冠心苏合丸中的青木香分别被木通、木香替代后，在成药中未检出 AA-Ⅰ。《中华人民共和国药典》（2020 年版）针对 AA 类成分具有肾毒性的问题，除不再收载含 AA 类成分的马兜铃和天仙藤外，还制定了“九味羌活丸”（处方含细辛）的 AA Ⅰ的限量标准。研究显示，绝大多数患者停止使用富含AA 类药物后，肾小管损伤程度明显下降，提示禁用富含 AA 的中药和中成药是必要的、合理的。此外，《中华人民共和国药典》（2020 年版）还制定了 33 种禁用农药的控制要求，规定“除另有规定外，药材及饮片（植物类）禁用农药不得检出”；制定了中药材及饮片（植物类）重金属及有害元素的限量标准，规定铅不得超过 5 mg·kg-1、镉不得超过 1 mg·kg-1、砷不得超过 2mg·kg-1、汞不得超过0.2 mg·kg-1、铜不得超过 20 mg·kg-1；对容易发霉变质的蜂房、土鳖虫等 5个中药材品种，增加黄曲霉毒素的限量要求，薏苡仁增加玉米赤霉烯酮的限量要求。 

5.4.3 识别易感因素  在脱水等低血容量、儿童和老年人、原有肾脏损害、有系统性基础疾病、同时使用其他有潜在肾损害药物等易感因素存在时，使用中草药，一定要特别小心、谨慎，尽量预防和避免中草药相关肾损害的发生和发展。 

5.4.4 辨证论治精准用药  熟练掌握中草药的四性五味、升降沉浮等药性和毒性、治疗作用和副作用、适应证和禁忌证、剂量和疗程、配伍和炮制，辨证论治，精准用药，避免超适应证、超剂量、超疗程用药，避免因用药不当等人为因素所致中草药相关肾损害的发生。

5.4.5 早发现、早诊断、早处理  熟悉和掌握中草药相关肾损害的临床和病理表现以及生物标志物，如出现不明原因的肾损伤、小分子蛋白尿、尿比重和尿渗透压下降、夜尿增多等肾小管损害，尿常规检查蛋白阴性的肾功能不全、慢性肾脏病急性加重等，应详细询问用药（包括西药和中药、中成药、“保健”药、秘方）病史，力争做到早发现、早诊断、早处理，尽快遏制肾损害的发展、预防其恶化，尽量逆转受损的肾功能。