所谓负性免疫调节，是一种免疫调节的机制，通过激发我们身体自身免疫系统的潜力，使其对癌细胞发起攻击的方式，用于癌症免疫治疗的方法。

2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国的詹姆斯·艾利森与日本的本庶佑因其发现“负性免疫调节”治疗癌症的疗法获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

James P. Allison和Tasuku Honjo

发现背景

癌症包括很多种疾病，他们的共同点是无法控制的增殖和具有扩散到正常器官组织能力的异常细胞。对于癌症有着很多疗法，诸如手术、放疗等，其中一些也曾被授予诺贝尔奖，如1966年哈金斯发现前列腺癌的激素疗法，1988年Elion和Hitchings发现化疗方法，以及1990年托马斯发现对白血病的骨髓移植疗法。然而，这些疗法大多适用于早期阶段，对于晚期癌症仍缺乏有效方法，人类迫切需要全新的治疗方法改变这一情况。

20世纪90年代，詹姆斯·艾利森在位于加州大学伯克利分校的实验室中研究T细胞蛋白CTLA-4。他是少数观察到CTLA-4具有T细胞“刹车”功能的科学家之一。其他研究团队探索了该蛋白质在自体免疫疾病的治疗中作为目标的机制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已经开了一种可以结合到CTLA-4并抑制其作用的抗体。他开始研究CTLA-4的阻断作用能否松开T细胞的“刹车”功能，并促使免疫系统攻击癌细胞。艾利森和同事在1994年底进行了第一次实验，并在圣诞节期间再一次获得了成功。结果非常令人惊喜。利用能抑制“刹车”并解开抗肿瘤T细胞活性的抗体，他们治愈了患有癌症的小鼠。尽管来自制药业的关注极少，但艾利森依然努力开发该疗法在人类身上的应用。多个研究团体很快获得了理想的结果，到2010年，一项重要的临床研究显示，该疗法对晚期黑色素瘤效果显著。在一些患者中，还出现了癌症残留消失的迹象。此前，在黑色素瘤患者群体中还从未出现过如此显著的结果。

T细胞的活化受体CD28与抑制受体CTLA-4

1992年，在詹姆斯·艾利森取得发现之前，本庶佑发现了PD-1。这是另一种在T细胞表面表达的蛋白质。为了揭示这种蛋白质的作用，本庶佑在京都大学的实验室中进行了一系列精巧的实验。结果显示，与CTLA-4类似，PD-1也具有作为T细胞“刹车”的功能，但作用机制完全不同。正如本庶佑和其他研究小组揭示的那样，PD-1阻断在动物实验中被证明是一种非常有前景的抗癌策略。这为利用PD-1治疗癌症患者的目标铺平了道路。临床开发随之而来，2012年的一项重要研究表明，该疗法对不同类型的癌症患者疗效显著。结果非常具有戏剧性，几位患有远端转移癌症的患者出现了长期缓解甚至治愈的迹象，而这样的疾病此前被认为是不能治愈的。

应用前景

自研究显示CTLA-4 和 PD-1抑制剂的治疗效果以来，临床研究取得了巨大进展。这种常被称作“免疫检查点疗法”的治疗方法已经使一些特定癌症晚期患者的治疗结果发生了根本性的改变。和其它癌症疗法类似，这种疗法也存在一定副作用，有时会很严重、甚至危及患者生命。这些副作用是由过度活跃的免疫反应引发自体免疫反应导致的，但一般都可以得到控制。有大量相关研究试图弄清该疗法的作用机制，从而进一步改进该疗法、减少副作用。

在两种治疗策略中，针对PD-1的检查点疗法被证明疗效更好，且在肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌症的治疗中都取得了积极成果。最新临床研究显示，若能将针对CTLA-4和PD-1的两种疗法结合，疗效还会进一步加强。这点已在黑色素瘤患者身上有所体现。因此，受到艾利森和本庶佑的研究启发，科学家尝试将不同松开免疫系统“刹车片”的方法相结合，希望能更高效地铲除癌细胞。美国FDA已经核准了多种PD-1抗体试验新药，被认为是非常有效的治疗方法。[1]目前已有多项针对大多数癌症的检查点疗法正在开展临床试验，还有新的检查点蛋白质正在作为目标接受测试。

CTLA-4与PD-1的作用机制及抑制机制