1982年，我们在沙市中医院（现荆州市中医院）实习的时候，正是流行性出血热的发病高峰，见到了不少相关病例。病人有典型发热期的“三痛（头痛、腰痛、眼眶痛）、“三红”（面红、颈红、肩胸部红）和渗出征（高度球结膜水肿），以及五期临床特征，给我至今难以忘怀的印象。1987年研究生期间得知，湖北医学院传染科、病毒所正在与美国陆军军事医学科学院传染病研究所合作，探讨大剂量病毒唑治疗早期流行性出血热的临床疗效。但在我1988年研究生毕业留附属医院传染科工作的时候，流行性出血热的病人已经大幅度下降，临床见到的主要是病毒性肝炎，以及零零星星的其他传染病。如今30多年过去，疾病谱又发生了许多变化，乙型肝炎、艾滋病、肺结核是我们的主要病种，一些过去危害大众的疾病逐渐淡出历史舞台，而定期的新发传染病成为我们首要的警惕对象。

图1-8  某医学生手绘流行性出血热的主要症状、分期经过以及病原体、传染源，十分生动形象（图片来自《华山大众传染病学50讲》第7讲“流行性出血热的中国往事”）

1. 疾病史困惑

流行性出血热是什么时候才有的疾病呢？学界一般认为起点是1932年，1932年，黑龙江下游中苏交界地区出现了一种以发热、出血和肾损害以及高死亡率为特征的疾病，苏联医生Churilov首先对此病进行了详细的描述，故苏联文献曾称之为Churilov氏病。

但翻阅文献，著名的病毒学家约瑟夫·麦克科密克和苏珊·费希尔-霍克合著了一本名为《第四级病毒》（Level 4：Virus Hunters of the CDC）的回忆录讲到：1915年时，在法国的英军部队中，首次爆发这类疾病，统称之为“肾水肿”。在此前后，东部俄罗斯的港口城市海参崴一带平民中也出现过类似的疾病。此病的下一个攻击点是侵入满洲地区的日本军队，那是本世纪30年代。当时把它叫作“松花热”。30年代以来在斯堪的纳维亚，也有一种类似的疾病同样著名，称之为传染性肾衰竭。

朝鲜战争时，这种疾病终于在医学文献中崭露头角。当时约有3000名联合国军士兵得病，美国籍军人也不少，死亡400人。这种疾病每出现一次就换了个名称。这次也不例外，改名叫“高丽出血热”。

《华山大众传染病学50讲》第6讲“老鼠体内的致命病毒”认为，汉坦病毒暴发很可能已经出现了几个世纪。在西方医学识别汉坦病毒疾病之后，对历史悠久的中国著作进行的回顾显示，与此疾病一致的综合征的相关描述可追溯至约公元960年。

其实，这种描述在汗牛充栋的中医药宝库里可以追溯更早的时期，中国科学院院士仝小林教授曾撰文从季节性、传染性、疾病传变特点和演化历史等四个方面论述2000年前张仲景的“伤寒”与出血热高度一致。

那么，该病究竟是一种古老的疾病，还是100年前、90年前才来的人间？可能无法说得清楚，或许没必要分清楚。但对它的病因学、病理学认识则只能是实证医学才能解决的问题。

2. 病原学发现

与其他的传染病一样，出血热的病因首先也是怀疑为细菌。但是，从病人标本中无法分离培养出细菌病原体来。细菌说很快归于失败。有人说是细螺旋体疾病，得名于血液中出现长而细的螺旋体菌，由老鼠传播。另一种说法怀疑它系某类病毒所致的肾综合征出血热，相同的是这类病毒群也由老鼠传播。

现在我们已知道的情况是这类病毒多见于欧洲，尤其多见于两次大战时多次战役发生的地区。那里战壕中充满了老鼠。

1940年，苏联医生用病人急性期的血和尿对47名志愿者进行感染实验。发现，仅注射可以引起感染（11例），而经鼻、咽、胃等途径均不能。并且，标本经过细菌滤器过滤以后仍可引起感染，这强烈提示病原体可能是比细菌小得多的病毒。

1942年，日本北野政次等在我国东北以中国人（假称“猿猴”）做惨无人道的感染实验。他们从40只疫区黑线姬鼠身上采集到203只耶氏厉螨，制成悬液，注射人体，经12天后发病；再取其血液注射（其他途径不行）其他人，同样引起发病；血液经细菌滤器过滤仍有感染性。这一试验结果与苏联相同，也提示病毒。

北野政次曾任臭名昭著的731部队的队长，1938年奉命研究流行于关东军中的出血热，他写了6篇研究论文。其中，《流行性出血热病原体的确定》还记载了让跳蚤和虱子吸食患有出血热的日本士兵的血液后，再让它叮咬中国人引发感染的案例。他手下的军医少佐池田苗夫以急性期患者身上的衣虱感染健康中国人同样引起发病。日本曾对中国人犯下的人道主义罪行，在出血热的历史上是耻辱的一笔。

此后，全世界科学家纷纷投入分离出血热病毒的实验，他们通过各种动物分离实验、鸡胚分离实验、体外细胞组织培养分离实验等，忙活了30多年，均未能成功。

病毒明明就在眼前，可就是抓不到，看不见。而抓不到、看不见，就不能认定为事实，这是实证医学的原则。

1978年，韩国病毒学家李鎬汪（Ho-Wang Lee）和卡尔･约翰逊回到韩国实地调查。他们估计传染祸首该是啮齿动物老鼠，所以从得过高丽出血热而已康复的病人身上抽取血清，同岛上田鼠体内的肾组织切片配合试验，以观反应。他们分离出一种病毒，并以当地的江河命名为“汉坦”（Hantaan）。

图1-9  1982年新闻照片，李鎬汪（右）所在高丽大学成立WHO出血热协作中心

他们解决了三个关键问题。

一个是分离标本，以前是用病人的血液和尿液。病毒经过人体的免疫反应，毒性和感染性已经大为降低，含量也不足，所以出血热没有人传人的现象。在自然宿主动物身上则相反，不发病，但所含的病毒有强大的感染性。李镐汪转向了动物。

第二，李镐汪选择了正确的动物。以前也不是没有人用动物，但是，出血热病毒与众不同，只有黑线姬鼠才是最合适的敏感动物，迄今少有替代者。而这种动物来源非常困难。李镐汪大批驯化繁殖黑线姬鼠作为实验动物获得成功。

第三，试验方法的改良。以前用补体结合试验等实验指标敏感性低特异性差，用免疫荧光法检查恢复期血清有非特异性反应的干扰。李镐汪采用高稀释法避免了大部分非特异性荧光染色的干扰。

解决了这三大难题，李镐汪用病人高滴度的恢复期血清去检验黑线姬鼠的各种组织，发现肺和肾组织含有最多的特异性抗原；再用黑线姬鼠肺组织抗原接种非疫区黑线姬鼠，10天后在其肺脏也发现一样的特异性抗原。这样一代代的传下去，就可以分离出稳定的抗原。这个抗原就是出血热病毒。

李镐汪的方法被全世界科学家所重复，并不断改进。出血热的病原体终于被彻底揭示。流行性出血热只是病毒性出血热家族的一种，其他如新疆出血热、登革出血热、黄热病、埃博拉出血热等等，病原体也先后被解密。科学方法是一样的，可重复的。

病原体的明确带来的第一个好处就是解决了病原学和血清学的研究方法，从而解决了本病的特异性诊断和血清学流行病学调查。

流行病学调查确定了本病的传染源和宿主动物。传染源是野生的小啮齿动物，通过大量的对各种野鼠抗原滴度的普查，确定亚洲出血热的传染源和宿主主要是黑线姬鼠；人和家畜都不是传染源。对野鼠的分布密度也描画的一清二楚。基于这一认识，才确定出血热的预防措施中最关键的一招：防鼠灭鼠。灭家鼠没用，要灭野鼠；灭野鼠要了解野鼠的地理分布，了解野鼠的生活习性，繁殖季节前灭、流行高峰前灭、发病高峰前灭；灭鼠要制定指标，黑线姬鼠密度要低于2%，诸如此类。

3. 疫苗研制

但是，野鼠灭不尽，那么疫苗呢？

“乙脑活疫苗之父”俞永新接过了这一任务，这就是“八五”攻关项目“流行性出血热灭活疫苗研究”，由中国药品生物制品检验所等6家单位联合承担，俞永新是总负责人。在出血热病原学的研究历史上，除了黑线姬鼠，实验动物对出血热病毒都不敏感，这已经是定论。但俞永新们不信邪，他们对十多种动物细胞组织进行反复实验比较，最后发现一种长爪沙鼠和金黄地鼠的肾细胞组织可以大量培养出血热病毒，非常适合做疫苗。疫苗制成后进行了长达10年的大规模的临床试验，结果证明：3种单价灭活疫苗6年内保护率高达92.41%-97.4 %；1种双价疫苗1年内近期保护率达100.00%。该疫苗已经在疫区广为应用，几千万人因之受益。该项目获得1997年国家科技进步一等奖，它无愧于这样的荣誉。

无论流行性出血热的历史有多久，现代医学花了50年才搞清其病原体，再花20年研制出有效的疫苗，花了20年高速发展重症医学的生命支持技术，才使其发病率和病死率大大降低（上世纪80年代，最高年报告发病数曾超过10万例）。但革命仍未成功，我国是流行性出血热主要流行区之一，2018年全国出血热发病仍然为12495例，死亡100例，把它们进一步降低的关键还在于“预防”，医学仍需努力。

4. 治疗现状

确实，流行性出血热的已病并没有特异性的疗法，人类对病毒不管是艾滋病病毒还是普通感冒病毒，都没有特别好的办法。对汉坦病毒也是一样。

现代医学对出血热的治疗主要是建立在精深的病理生理学研究基础上的支持对症治疗。我们清晰的了解了疾病的五期（发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期）经过，以及每一期的病理生理规律；也清楚的了解各种严重并发症的发生和预后。在上世纪70年代以前，我国出血热的病死率在2.6-30.6%；80年代降低到3.85-8.99%；而到了21世纪，由于重症医学生命支持技术的大大提高，出血热的病死率已经牢牢控制在0.5-1%以下。低血压休克有循环支持技术，少尿有人工肾替代技术，呼吸衰竭有呼吸机和体外膜氧合，继发感染有强力抗生素......有现代重症医学的支持，病人度过休克、少尿和多尿的三大难关，则出血热本质上就如感冒一般，是自限性疾病。

但是，事情并非那么简单。正如《第四级病毒》所言：中国出现两类肾综合征出血热病毒。一种称为汉城病毒(Seoul Virus），相对来说，热缓病轻，由家鼠传播，主要集中在城市地区。另一种专门袭击乡村地区，病情严重得多，死亡率在5%-15%之间。己知这种疾病比起其它出血热来，发病不是很急，而且造成出血的情况也不经常。然而，如果发生了颅内出血，那么后果就截然不同。首先出血压迫对神经细胞的损伤是无可救药的，最后，必死无疑，这种病毒同我的实验室第一次分离成功的汉坦病毒是相同的。

再回到病名问题，以往此病在中国和日本被称为流行性出血热，在朝鲜和韩国被称为朝鲜出血热，在前苏联被称为远东出血热和出血性肾炎，在斯堪的纳维亚国家被称为流行性肾病，1980年世界卫生组织将其统一命名为肾综合征出血热。因此，我们的文章称之为“曾经的‘流行性出血热’”，也表明其发病率和病死率已与过去大不一样。