流匹配在药物发现中的应用研究进展

流匹配（Flow Matching）作为一种新兴的生成建模框架，近年来在药物发现领域取得了显著突破，尤其是在基于结构的配体生成方面展现出巨大潜力。以下是该领域的主要研究进展：

核心模型：FLOWR 及其系列1. FLOWR 模型

2026年5月，辉瑞与阿斯利康联合团队在《Nature Computational Science》上发表了 FLOWR 模型，这是流匹配在基于结构的药物设计（SBDD）中的代表性工作。FLOWR 将连续与离散流匹配与 E(3)-等变最优传输相结合，通过高效的蛋白口袋编码模块实现三维配体生成。

关键性能指标：

• 在 SPINDR 测试集上，PoseBusters 有效性达 0.88，RDKit 有效性达 0.94

• 推理速度较现有扩散模型快 20-70 倍（100步采样快20倍，20步采样快70倍）

• 生成配体的应变能（90.05 kcal/mol）显著低于 PILOT 模型（120.10 kcal/mol）

• AutoDock Vina 平均打分达 -6.93，优于参考分子的成功率为 29.5%

2. FLOWR.MULTI 多用途框架

FLOWR.MULTI 通过掩码与结构补全（Inpainting）机制，无需重新训练即可支持多种药物设计任务：

• 相互作用条件生成：相互作用恢复率从从头生成的47.1%提升至 76.1%

• 骨架约束/官能团约束生成：支持骨架跳跃（scaffold hopping）、骨架延展和片段连接

• 在 Lp-PLA2（5YEA）和 PDK（4MPE）靶点验证中，生成的候选分子对接打分和合成可及性（SA score）全面超越参考配体

3. FLOWR.ROOT 基础模型

2026年7月，研究团队进一步推出了 FLOWR.ROOT，这是一个统一的多功能基础模型：

• 将口袋条件配体生成与多端点结合亲和力预测（pIC₅₀、pKi、pKd、pEC₅₀）集成于单一架构

• 采用三阶段训练策略：大规模预训练（数十亿配体构象和数百万蛋白-配体复合物）→精选共晶数据精炼→LoRA参数高效微调

• 支持推理时重要性采样引导，无需外部打分函数即可实现单目标或多目标设计

高质量数据集：SPINDR

为支持流匹配模型训练，团队基于 PLINDER 数据集构建了 SPINDR（Small molecule Protein Interaction Dataset, Refined）：

• 经过严格结构修复流程（局部能量最小化、添加显式氢原子、推断原子级相互作用图谱）

• 最终包含 35,666 个高质量蛋白-配体复合物

• 有效解决了现有数据集（如CROSSDOCKED2020、PDBbind）存在的结构缺陷和数据泄漏问题

其他相关进展PFM 模型

2026年7月，另一研究团队提出了 Perturbed Flow Matching (PFM)：

• 通过扰动条件概率路径设计，引入口袋结合位点信息和原子类型-坐标耦合信息

• 在 CrossDocked2020 数据集上平均 AutoDock Vina 打分达 -7.12

• 有效分子生成速度较此前最优方法快 21.3 倍

技术优势与未来方向相比扩散模型的优势

流匹配模型相比传统扩散模型的主要优势包括：

1. 推理效率高：确定性动力学路径减少采样步骤，实现数量级加速

2. 构象质量好：生成配体的物理合理性和交互准确性更高

3. 多任务统一：可在单一框架内实现从头生成、片段设计、条件约束等多种任务

当前局限与未来方向

研究团队指出，当前方法仍存在若干限制：

• 显式氢原子建模时配体有效性下降

• 训练数据对化学空间和构象空间覆盖有限

• 未考虑蛋白柔性、诱导契合或别构调节效应

• 生成构象的应变能仍高于真实晶体结构

未来方向包括：扩大训练数据规模、引入蛋白构象系综、整合药代性质与合成可及性约束、开展前瞻性实验验证等。

小结

流匹配技术正在重塑基于结构的药物发现范式。从 FLOWR 到 FLOWR.ROOT，该技术已从单一配体生成工具发展为集生成、预测、优化于一体的统一平台，其推理速度和生成质量的显著提升为药物研发提供了新的可能性。然而，这些方法仍需与药物化学专业知识及实验验证相结合，以充分发挥其实践价值。

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