博文
医学遗传学中的近乎完美基因组测序！
||
概念提出与目标
2026年，Sabbagh及其同事在《自然·遗传学》杂志上提出了“近乎完美基因组测序”（near-perfect genome sequencing）的概念，将其定义为长读长测序、二倍体基因组组装、泛基因组参考和AI辅助解读的融合。其核心目标是取代当前零散的诊断流程，关闭短读长测序的盲区，包括重复序列、片段重复、复杂结构变异、甲基化和定相等。
这一概念体现了基因组学从“草图”向“高清地图”演进的必然趋势——自2001年人类基因组草图公布以来，科学家一直在追求更完整、更准确的基因组序列。
技术支柱
1. 长读长测序技术
HiFi测序（高保真测序）是PacBio公司基于SMRT技术推出的兼具“长读长”（15-25 kb）和“高准确度”（>99.9%，Q30）的测序模式。它通过构建哑铃型文库并进行循环一致性测序，让聚合酶对同一DNA分子进行多次反复读取，通过算法比对消除随机错误。HiFi已被公认为基因组组装、结构变异检测及单倍体分型的“金标准”。
2026年，因美纳推出的TruPath Genome技术也实现了高质量全基因组洞察，通过创新的在流动槽上进行文库制备、图案化流动槽技术以及先进的信息学分析，可对高达98%的基因实现完整定相，并解析复杂结构变异、短串联重复及具有临床意义的旁系同源基因。
2. 二倍体基因组组装
传统基因组组装只能得到父母本遗传信息“嵌合”的单条染色体序列，无法区分哪些遗传信息来自父亲，哪些来自母亲。高质量的二倍体基因组需要各自独立组装两条同源染色体序列。
北京大学人民医院高占成团队和中国科学院北京基因组研究所康禹团队利用一名健康汉族男青年的血液样本，首次在世界范围内成功完成了从端粒到端粒的中国人全基因组，获得包括Y染色体在内的高质量真实人类二倍体以及完整无间隙的全基因组参考序列（44 XY），命名为“唐尧”基因组（T2T-YAO）。“唐尧”基因组的质量值达到了Q74.69，即每29.4 Mb中仅有一个错误，超过了国际T2T-CHM13的Q73.94（每24.5 Mb中一个错误）。
3. 泛基因组参考
单一参考基因组存在大量盲区，难以适配个体间遗传差异。2026年，西湖大学杨剑教授团队与合作伙伴开发出基于泛基因组的联合组装（PIGA）新方法，成功构建了包含1116个二倍体基因组的泛基因组，是目前全球规模最大的人类泛基因组。研究显示，传统参考的人类基因组遗漏了超过4亿碱基对的未知序列，相当于人类基因组总规模的13%。
此外，2025年发表在《自然》杂志上的研究通过对来自全球28个人群的65个多样性个体进行深度测序，构建了130个高度连续的单倍型基因组，填补了先前92%的基因组组装缺口，39%的染色体达到端粒到端粒完整状态。
4. AI辅助解读
AI技术在基因组变异解读中的作用日益凸显。近乎完美基因组模型提出，基因组完整性本身应纳入变异分类的考量，包括意义未明变异（VUS）的评估。AI辅助解读能够处理高通量测序产生的海量数据，帮助研究人员识别致病性变异，提高诊断效率。
从端粒到端粒：完整基因组的里程节点
Y染色体的完整测序
2023年8月，科学家首次组装了人类Y染色体的完整序列，填补了Y染色体长度一半以上的空白，为当前人类参考基因组增加了逾3000万个碱基对，确认了41个新的蛋白质编码基因。
非人灵长类的突破
2025年，上海交通大学毛亚飞团队与中国科学院脑智卓越中心孙强团队合作，完成了世界首个非人灵长类（食蟹猴）端粒到端粒完整基因组组装。这一研究系统解析了猕猴属与人类之间的大尺度基因组差异，鉴定出93个人类与猕猴属之间的固定结构变异，其中21个为首次报道。
医学应用前景与挑战
应用价值
近乎完美基因组测序有望重塑遗传医学的诊断模式。其能够：
- 提高罕见病诊断率：通过解析复杂结构变异和重复区域，发现以前无法检测的致病突变。
- 促进精准医疗：提供个体特异性遗传信息，指导靶向治疗和药物选择。
- 实现“单一检测”覆盖多种疾病：大幅减少现有诊断流程中繁琐的后续验证步骤。
主要挑战
- 成本与计算资源：长读长测序和全基因组组装的计算需求巨大。
- 公平性与可及性：不同人群、不同地区的基因组资源分布不均。
- 伦理与隐私：基因组数据的存储、共享和隐私保护仍是重大议题。
展望
从1990年人类基因组计划启动，到2001年首个草图问世，再到2022年T2T-CHM13填补最后8%的空白，直至今天的大规模泛基因组构建，基因组学的精度和广度在不断拓展。近乎完美基因组测序代表着一个新的范式——它不仅追求基因组的完整性和准确性，更强调将基因组信息高效转化为临床可用的诊断和治疗策略。
正如研究人员所言，“这还只是一个开始，随着技术的不断发展，总有一天全世界的每一个人都可以对自己的基因进行测序”。
https://blog.sciencenet.cn/blog-2636671-1544197.html
上一篇：癌症遗传学三十年：从基因发现到精准医疗的革命
下一篇：人体细胞-细胞互作组的作图和工程化！
扫一扫，分享此博文