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2025年度方法：基于电子显微镜的连接组学
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2025年12月，《自然·方法》（Nature Methods）正式将基于电子显微镜的连接组学（electron microscopy-based connectomics） 评选为2025年度方法，以表彰其在神经科学领域取得的革命性突破。这一技术标志着人类对大脑神经环路的探索，从“宏观描述”正式迈入“纳米精准解析”阶段。
核心里程碑：三个标志性连接组
1. 果蝇全脑连接组（FlyWire）
FlyWire联盟报告了成年果蝇大脑的完整连接组，包含约16万个神经元，这是首个全脑水平的完整连接图谱。该成果已帮助科学家阐明中枢听觉回路、中央复合体导航回路以及视叶中响应逼近刺激的视觉回路等。
2. 小鼠视觉皮层功能连接组（MICrONS）
MICrONS项目（皮层网络机器智能）对1立方毫米的小鼠视觉皮层进行了功能表征与完整重建，共追踪到约84,000个神经元和5.24亿个突触连接，神经连接总长约5,400米。这一里程碑式成果由来自22个机构的150多名科学家历时9年完成，是迄今为止最大规模的哺乳动物脑功能连接图谱。
该项目的独特之处在于将结构与功能相结合：研究者先通过双光子钙成像记录小鼠观看视频时的大脑活动，再用电镜精确重建同一批神经元的连接关系，直接在“布线”与“功能上下文”之间建立联系。
3. 人类皮层样品（H01数据集）
H01数据集来自癫痫手术切除的1 mm人类颞叶皮层，覆盖全部皮层层次，总数据量约1.4 PB，包含约16,000个神经元与1.5亿个突触，展示了“人类连接组学方法的可行性”。
技术核心：实验与计算的深度融合
连接组学的重建流程是实验方法与计算方法紧密协同的结果：
1. 样品制备：组织需经过固定、染色、包埋处理，避免伪影与降解
2. 成像：在数千张切片上进行成像，即使并行化也需耗时数月
3. 重建与追踪：利用人工智能进行神经元分割与追踪，但自动工具并不完美
4. 校对：目前最耗时的环节，需人工修正自动重建中的错误，可能耗时数年
方法学革新与未来方向
当前挑战
- 校对是连接组学项目的“瓶颈”，需在“投入多少人力/算力”与“做到多高准确度”之间做权衡
- 领域正推动开发自动模型来量化重建的不确定性，引导研究者优先检查最可能出错的区域
替代与互补技术
- X射线断层扫描：对大样本有吸引力，但通常需在分辨率上做取舍
- 基于光镜的样本膨胀技术：可在结构信息之外叠加分子注释，被认为是有前景的方向
未来愿景
- 连接组筛查（connectomic screening）：不必总以“全脑”为目标，通过对大量更小组织样本建立连接图谱，为脑健康、发育或疾病提供机制洞察
- 比较连接组学：连接图谱不仅帮助推断回路功能，还能揭示个体差异、发育变化、性别差异与跨物种演化变化
科研价值与意义
连接组学的核心价值在于将“结构证据链”引入神经科学。当拥有更完整的连接图谱时，研究者可以据此提出关于回路功能的假说、生成预测，并进一步用遗传学工具进行检验，把许多“看起来合理”的回路解释推进到“可以被证明或证伪”的层面。
正如一项发表于《自然》的研究所揭示的，MICrONS数据证实了“同类相联”（like-to-like）连接规则在视觉皮层各层和区域间的普遍性——具有相似响应特性的神经元优先连接，这种连接模式在感官处理和学习中具有功能作用。
相关技术革新
2025年，围绕连接组学的配套技术也取得显著进展：
- 山东大学团队在体电子显微镜图像拼接、修复、三维配准和各向同性重建方面取得系列突破
- 蔡司等厂商推出多束电镜和高通量成像解决方案，加速临床转化研究
总结而言，基于电子显微镜的连接组学已从“少数团队的英雄式重建”走向“全社区可共享、可复用的公共数据底座”，为理解大脑的组织原理、探索神经精神疾病的机制、以及推动人工智能的发展提供了前所未有的技术基础。
https://blog.sciencenet.cn/blog-2636671-1544081.html
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