中老年“神经-肌肉系统”退行性疾病

 

流行病学统计表明，在人群中，任何个体均存在罹患这类疾病的风险。

 

比如，在中国人群中发病率很高的I型肌肉营养不良（myotonic dystrophy type 1-DM1)、亨廷顿疾病（Huntington disease：HD)、亨廷顿样疾病-2型（Huntington disease-like 2 -HDL2)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症（dentatorubral-pallidoluysian atrophy -DRPLA)、脊髓和延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy-SBMA)，以及种类繁多的脊髓-小脑共济失调（spinocerebellar ataxia -SCA)等皆起因于(CTG)n•(CAG)n三核苷酸重复序列的扩增突变。

 

 与(CTG)n•(CAG)n有关的上述疾病的基因中，(CTG)n•(CAG)n重复序列可以出现在氨基酸编码区，可以伴随着基因的转录“转移”到信使RNA分子中（mRNA），这样的(CTG)n•(CAG)n重复序列可以最终被“翻译”为一串谷氨酰胺为单位的多肽重复-聚谷氨酰胺（polyglutamine），这种聚谷氨酰胺具有“毒性”，可以影响所在多肽链正确折叠出具有生物学活性的空间构象。临床上表现为此类病理机制的疾病有 HD、DRPLA、SBMA和SCA1、 3、 6、 7、17亚型。

与此不同，如果(CTG)n•(CAG)n 位于基因的非编码区，比如RNA中的非翻译区（UTR），它们的扩增性突变往往会影响到相应染色体区段的结构，并由此影响到相关基因位点的基因转录。临床上发现的肌肉营养不良患者中的DMPK蛋白基因（dystrophia myotonica 蛋白激酶 或 Myotonic dystrophy 蛋白）中的(CTG)n•(CAG)n扩增就属于此类。有时，(CTG)n•(CAG)n的扩增还会影响到mRNA前体的加工，比如DM1 和 HDL2患者基因组中的JPH3 基因内(CAG)n可以通过基因转录形成含有聚（poly）(CUG)的前体mRNA（pre-mRNAs），poly-(CUG)的存在妨碍了与“内含子”区段拼接有关的蛋白质（MBNL (CUG) 结合蛋白）的作用，从而干扰成熟的mRNA的形成。

 除此之外，在脊髓-小脑共济失调8型（SCA8）患者的有关致病位点处还发现有两条DNA链分别作为基因转录模板的“双向基因转录”（bidirectional transcription）现象。这种双向基因转录使患者细胞内同时出现具有毒性的含有聚谷氨酰胺的蛋白，同时，又会生成含有多聚(CUG)n 的RNA分子，使患者遭受毒蛋白和毒RNA分子的双重困扰。

 

到目前为止，尚不清楚究竟是什么原因导致上述致病基因内的(CTG)n•(CAG)n会在发育过程中“变长”，特别是在中老年人群中变长。