3D打印医疗器械的个性化与标准化：中国的监管探索与实践

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医疗器械是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，其本身就融合了医学、机械、电子、计算机等多学科交叉的概念。在医工交叉领域，3D打印技术在医疗器械研发和制造方面的应用，不断为医疗器械的创新发展赋能，形成了“3D打印医疗器械”产品，并在近5年逐步得以广泛应用。3D打印医疗器械主要使用金属、聚合物等材料，可实现器械的个性化定制和精密微观结构的制造，然而，3D打印带来“个性化”的同时也带来了独有的风险，传统对于标准化产品的监管方式可能难以适用，同时对3D打印医疗器械的工艺、质量和风险也缺乏分析和评价方法及标准，使3D打印医疗器械的监管面临诸多挑战。

针对3D打印医疗器械“个性化”与“标准化”的矛盾，中国食品药品检定研究院的韩倩倩研究员与EFL团队近期在Bio-Design and Manufacturing期刊发表“Balancing the customization and standardization: exploration and layout surrounding the regulation of the growing field of 3D-printed medical devices in China”这一主题综述，系统阐述了这些年围绕3D打印器械，监管与审批角度的一些思考。硕士生金钟博宇为第一作者，中国食品药品检定研究院（医用增材制造技术医疗器械标准技术归口单位）的韩倩倩研究员和贺永教授为共同通讯作者。

本综述主要针对中国对3D打印医疗器械的监管和标准化研究现状及挑战，重点梳理和分析了：1）监管部门对3D打印医疗器械关注的方面、2）3D打印医疗器械的质量控制体系、3）3D打印医疗器械的标准化和监管的未来发展。从监管部门的角度和风险控制的角度对这一新兴领域的规范发展进行关键点设计，对行业、政策和标准的方向进行分析和布局，同时也为医疗器械企业更好地利用3D打印技术并满足监管要求提供指南。

图1. 3D打印医疗器械的特点及其监管考虑

1.中国3D打印医疗器械标准化现状与体系

中国在20世纪90年代已经开始了对于个性化医疗器械的探索和临床应用。2002年开始，定制式义齿的监管要求陆续出台。近年来，中国的医疗器械监管部门结合了国外的监管经验和本国国情开展了系列工作。2014年，使用选择性激光熔化（SLM）增材制造的骨科植入物在中国被列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械》；2015年，1例3D打印髋关节植入物获得注册证，3D打印手术导板或手术演练模型定为二类医疗器械；2019年7月4日，中国《定制式医疗器械管理规定》（试行）正式发布；2020年国家药监局发布行业标准YY/T1701-2020《用于增材制造的医用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI粉末》。

除监管法规外，《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（2019年第70号）》于2019 年9月23日发布，这是我国首个针对个性化设计、增材制造医疗器械的技术文件，全面提出了个性化硬组织植入器械特有的技术问题和基本解决方案，对于研发和生产具有重要的指导作用，同时也为后续各项相关指导原则的制定提供了参考依据。

图2.当前中国的医学增材制造标准体系

国家药监局对3D打印医疗器械的标准化研究也设立了专门的标准化归口单位，国家药监局于2019年11月成立医用增材制造技术医疗器械标准技术归口单位, 中国食品药品检定研究院（NIFDC）作为该归口的承担单位,组织制定增材制造医疗器械的国家行业标准。相应地，中国医疗器械行业协会也在2017年1月成立了增材制造医疗器械专业委员会，不断建立3D打印医疗器械团体标准。

在上述监管、指导原则和标准化体系下，截至2021年9月，累计获批的3D打印医疗器械共11个，包括二类的矫形器、医用模型、导板类产品和三类的骨科植入物产品等。

图3. 当前获批的3D打印医疗器械主要类型

2. 3D打印医疗器械质量控制要点

对于3D打印医疗器械产品的性能，安全性是最重要的一方面。要确保安全性，就要从前期的设计和制造阶段就对各个环节进行把控，即产品的质量控制。3D打印医疗器械的质量控制涉及制造过程和生产管理中的许多环节，包括医工交互、原材料质控、打印设备管理、加工工艺参数、后处理工艺管理、成品质量控制，每个环节都有不同的质量控制要点。

图4. 3D打印医疗器械质量控制要点

2.1医工交互

医工交互是患者匹配式3D打印医疗器械不同于非定制式医疗器械的突出特点之一，其中的规范性、交互信息的有效性、密切的配合和良好记录的文件显得非常重要。应准确界定医工交互全过程的关键环节及其构成要素，并研究如何对这些要素实施有效的控制。

《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（2019年第70号）》也明确了其中的产品应满足医工交互6个方面的要求，包括设计软件､打印设备､原材料､打印工艺验证､后处理方法及验证､产品测试,并要求从个性化设计､产品交付和产品使用三方面对增材制造医疗器械医工交互能力进行确认。

2.2原材料质量控制

原材料的质量控制是保证打印产品质量的基础，其纯度和性能更显得至关重要。当前增材制造医疗器械主要涉及的原材料是用于3D打印的金属粉末，包括医用钛合金、医用纯钽和医用镍钛合金。

金属3D打印原材料的形态是球形粉末状，因此，要从圆形度、球形度、流动性、振实密度、松装密度等方面对原材料进行表征，并且验证其物理与化学性能是否满足医疗器械生产的要求。此外，对于3D打印回收的旧粉末的使用，要求生产商对混用的粉末进行说明和验证，验证打印环境对粉末的影响、论证工艺稳定性和临床可接受性，通过这些情况来判断粉末回收对于打印的过程和结果的潜在影响，否则不允许使用回收的粉末材料。

2.3打印设备管理

打印设备是实现3D打印医疗器械生产的重要硬件。设备运行的稳定性和打印工艺的稳定性决定了产品的批间差异是否在可接受范围内。打印设备的打印参数要有严格的验证程序，确保打印工艺的可实现性和稳定性。对于设备改装的合理性和效果也要经过验证 。

2.4加工工艺验证和后处理工艺管理

打印的初步产品需经过必要的后处理，如消除热应力，表面粗糙度处理、去除粉末残留。这些后处理是保证产品的合理力学性能和生物相容性的重要保证。目前，中检院组织制定的标准《医用增材制造 粉末床熔融成型工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》处于报批阶段，主要针对“残留金属粉末常用清洗流程”和“清洗效果验证方法”这两方面的技术内容建立标准。制造商可根据其中的规定来实施清洗流程并证明清洗合规性。

2.5成品质量控制和产品应用风险评价

3D打印医疗器械除了在制造完成后要满足性能要求外，还需要考虑与人体相互作用时可能对人体健康造成的影响。以3D打印钛合金植入物为例，针对金属离子析出评价，中检院制定了《增材制造医疗产品3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法》，目前已完成报批。标准规定了用于测试的样品形貌，以及需检测的金属离子（Ti、Al、V以及杂质元素Fe）等内容。

其他需要关注的包括：对物理性能（机械性能和疲劳性能）、化学性能（化学成分控制、显微组织）和生物相容性的控制。生物相容性应按照GB/T16886系列标准的要求进行全面的评价。

3. 3D打印医疗器械性能评价与全生命周期管理

完善的质量控制体系和产品的全生命周期管理共同组成3D打印医疗器械质量的“两条腿”。对于前者，我们主要关注制造过程，对于后者，我们更关注产品的性能和应用，基于对产品个性化设计的验证来保证产品的安全性和有效性。从制造到应用对产品的更多维度的评价，进一步又融合拓展就构成了全生命周期管理的概念。

图5. 3D打印医疗器械全生命周期管理

3.1 3D打印医疗器械性能评价

除了质量控制中对安全性的保障之外，对3D打印医疗器械许多方面的性能评价也是为了进一步提高安全性，同时，在性能评价方面，产品的有效性也非常重要。在安全性和有效性两方面的要求下，3D打印医疗器械的性能评价也形成了4个重要的关注点和监管考虑：

1）对加工精密度的有效控制，需建立稳定可靠的数据传输和转化的控制方法、稳定可靠的打印工艺参数控制方法；

2）对产品的力学特性控制。对于个性化产品的验证，《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（2019年第70号）》和《定制式个性化骨植入物等效性模型注册技术审查指导原则》 中都提出了使用等效模型进行机械性能和结构验证试验；

3）对产品的生物相容性控制，要保障生物相容性，首先应保障粉末原材料的质量。同时也要按照GB/T16886系列标准的要求，对3D打印医疗器械产品进行全面的生物相容性评价；

4）评价产品的临床适用性，临床前动物实验、建立非破坏性的性能评价项目、建立数字模拟方法对产品功能进行模拟，以及植入物在植入人体后收集使用效果等数据以对产品进行改进，都是保障产品临床适用性的可行的手段。

3.2上市前质量评价和上市后随访

3D打印医疗器械在进入市场前需要进行上市前质量评价，以3D打印钛合金骨科植入物的上市前评价为例，目前监管部门主要关注10项评价要点，包括：原材料质控、关于多孔部分最小结构单元、多孔结构带来的独特风险、特殊风险的工艺验证、理化性能、缺陷控制、机械性能、生物安全性和生物相容性、灭菌包装和运输、临床前大动物有效性。

与上市前质量评价同样重要的就是上市后随访。上市后随访不仅是针对植入人体后的3D打印医疗器械的效果的随访，进一步来看，如果遇到不良事件需要取出时，还要建立取出的操作流程和取出后产品的测试分析技术，找出产品失效原因。最后，3D打印医疗器械应有唯一性识别编号，生产记录和销售记录要存档，保证从原材料、生产工艺、后处理工序到销售的可追溯性。

3.3全生命周期管理

将各类内容众多、覆盖面广的监管和评价标准串联起来就形成了全生命周期管理。首先，应采取措施和制定规程来保障诊断、制造、治疗、植入后定期观察的全过程的合理衔接。在诊断和设计环节，医工交互概念及其重要性被引入质量控制体系。其次，在制造环节，通过质量控制和建立规程，覆盖专业生产人员管理、设备管理，原材料控制，工艺验证，环境控制，不良事件监测分析和改进，以保障生产环节的可追溯性和产品批次间的稳定性。然后在应用环节，加强随访，以数据收集、记录和分析为核心，利用随访结果对产品设计进行改进。最终从应用环节联系到设计环节，实现全生命周期管理的闭环。

4.展望

总的来说，“3D打印医疗器械标准化”可拆分为三个概念：3D打印、医疗器械、标准化。3D打印是制造产品的技术，医疗器械是产品，而标准化是使产品满足要求。只有满足要求的产品才能实际应用，实现产品的意义。

目前来说，基于标准化工作的系统性和广泛性的特点，要继续推进3D打印医疗器械标准化，就需要同步推进许多方面的工作，包括：1）推进中国增材制造技术产业化进程；2）加强中国与其他国家及组织在标准化工作方面的交流与合作；3）领域各方为中国监管部门建立相关法规提出建设性意见；4）领域各方为制定特殊风险分析、风险控制等法规性指导原则提供技术支持；5）监管部门进一步建立技术和方法、原材料、设备和工艺的标准。

从中可以看出，产业和标准是相互依赖的，产业不能脱离标准的指导，标准也不能脱离产业成为空中楼阁。其次，生产、教育、科研、检验机构、医学单位、标准化机构、监管部门都是这一领域的重要组成，各方根据不同的分工在功能与资源优势上实现协同化和集成化，共同推进增材制造医疗器械标准化工作发展。

在“2020年全国医疗器械安全宣传周”活动中，药监局已经展示了关于增材制造医疗器械产品评价的最新构成要素所形成的质量控制的八维度，包括性能、特征，在大层面上又分成三大类，分别是基于产品、基于制造、基于用户的方法，相对综合和系统性地保障3D打印医疗器械的质量并满足用户需求。

这些可以作为切入点帮助医疗器械企业更好地从零开始理解看似复杂的标准化工作。中国有一句古话叫做“以不变应万变”，其含义反映在标准化工作中就是，尽管产品是个性化的，但工作流程和操作方式仍然可以是标准化的，以标准化的流程来规范各种各样的个性化产品。理解了这些概念，再加上不断熟悉监管法规和3D打印技术，企业就可以更好地根据标准化的要求来革新自己的产品，真正使用新的技术带来新的产品，并满足审批要求。

将产品的发展拓展到更长的过程，从实验研究到生产应用，即使是在实验室中，对3D打印医疗器械的研究，也应将产业化和临床转化的意识作为一个重要的原则贯穿研发过程，不能仅仅为了发表论文而只让产品停留在科研阶段。类似地，从科研到产业阶段，对于医疗器械企业的要求是，当研发出一个3D打印医疗器械产品时，不能把获得监管部门的批准和认证作为最终目标。产品获证只是应用的开始，应用的有效性才是医疗器械产品最终的追求。

图6. 3D打印医疗器械监管和标准化工作未来发展方向

对于3D打印医疗器械监管和标准化的未来发展，“质量”和“风险”仍将是该领域继续探索的两大关键词，而首要任务仍然是建立更完善的指导原则、标准和监管法规体系。对3D打印医疗器械标准化和监管体系的建设已经被列为中国十四五期间的重要任务和规划之一。这些体系在横向上可以不断拓展覆盖面广度，使标准覆盖更多种类的技术和产品，而在纵向上不断拓展深度，对具体产品和技术延伸和完善更多细节。

此外，未来发展还需要注重以下方面：

（1）多学科、多机构的合作共同促进发展。3D打印医疗器械本身就是多学科交叉的产品，领域内外、社会各界对其发展的贡献都很重要，例如监管部门和公众的沟通。对其他社会各界而言，研究机构要加强打印技术和原理的研究；医疗器械生产企业要做好生产管理以提高打印精密度和可控性；检测机构需要加强对检测方法和工艺验证方法的研究；标准化研究机构要加强对3D打印总体的标准化研究；国家监管部门也应紧密追踪生产技术和产业发展趋势，制定适合的监管法规，规范产业发展。

最后，就是人才培养和教育。传统的专业教育难以跟上新领域对专业知识的需求，面对3D打印技术人才和医工交互人才匮乏的现状，高校和职业学校有必要设立相关专业。大型制造业和科技企业可以向高校投入设备资源，以进一步弥补3D打印教育的不足。

（2）立足于更长远的未来，使监管和标准化工作拓展到“医学3D打印”的更多层次，例如生物3D打印。一种可行的渐进式发展路径是，先在现有监管类别中将生物3D打印产品分为生物制品和3D打印产品进行共同监管，分别完善相关法规、积累监管经验后，随着领域发展进一步建立针对生物3D打印产品的监管体系，形成专门的监管类别。

图7. 社会各界对于3D打印医疗器械建立标准化体系的参与方式

中国的标准化工作在近三年已经实现了飞速发展，基于2021年已启动的“十四五”计划，预计在2025年中国将对不带细胞的一般3D打印医疗器械建立基本完善的监管和标准化体系，覆盖绝大多数临床需求的个性化医疗器械。监管部门也对生物3D打印医疗产品的监管研究进行了预先布局。2021年-2023年，中检院（NIFDC）承担了国家药监局的监管科学行动计划课题，针对生物3D打印新材料的质量控制和标准开展前瞻性标准、质量控制方法研究。2025年之后，可以正式开展对生物3D打印医疗产品的监管体系研究，中间发展阶段预计将持续5到10年，这也取决于生物3D打印技术的发展。“十四五”到“十五五”期间，初步系统化的生物3D打印产品监管体系将被建立。在监管和标准化工作的规范下，3D打印在医疗中应用的蓬勃发展的必然的趋势，但也仍然任重道远。

全文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s42242-022-00187-2