令人难以置信的幸运，科学家揭示了一位绕过阿尔茨海默症的女士

诸平

Fog. 1 UC Santa Barbara researchers, collaborating with teams in Colombia, Brazil, and Germany, have made significant advances in understanding the genetic form of early-onset Alzheimer’s disease affecting a large family in Colombia. Through genetic analysis and innovative technology, they discovered a unique mutation responsible for the disease and found clues to how one family member unusually avoided its typical effects. Credit: SciTechDaily.com

Fig. 2 Dr. Or Shemesh has received a $400,000 NIH award to create a new platform for treating brain disorders by modifying glial cells with bioengineered RNAs, offering a promising approach to combat diseases like Alzheimer’s without the immune risks associated with viral vectors.

之前曾经介绍过多篇关于阿尔茨海默病的相关研究，如“阿尔茨海默病的突破性进展:脂肪代谢是新疗法的关键”、“阿尔茨海默氏症的突破:科学家们在大脑网络分析方面取得了革命性的飞跃”、“血液检查是诊断老年痴呆症的准确方法”、“阿尔茨海默病的主要贡献者被发现”等。今天介绍阿尔茨海默病遗传家族中的一位神奇人物，70多岁也没有出现痴呆征兆。这是为什么？

据美国加州大学圣巴巴拉分校（University Of California - Santa Barbara简称 UCSB, Santa Barbara, CA, USA）2024年4月5日提供的消息，令人难以置信的幸运，科学家揭示了一位逃出阿尔茨海默症遗传怪圈的女士（“Unbelievable” Luck – Scientists Shed New Light on the Woman Who Outlived Alzheimer’s）。

加州大学圣巴巴拉分校(UCSB)的研究人员与他们在哥伦比亚（Colombia）、巴西（Brazil）和德国（Germany）的国际合作伙伴一起，在研究阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease简称AD）的潜在机制方面取得了长足进展，特别是在哥伦比亚的一个大家庭中，一种早发性的遗传形式已经折磨了几代人。他们也让我们看到了来自那个家庭的一位女士，她成功地战胜了AD困扰。UCSB的神经科学家肯尼斯·科西克(Kenneth S. Kosik)是《神经元》(Neuron)杂志上发表的一篇论文的资深作者。他感慨道：“这是难以置信的意外”（“It’s unbelievable serendipity”）。2024年2月21日在《神经元》(Neuron)杂志网站发表的原文详见：Maria Camila Almeida, Sarah J Eger, Caroline He, Morgane Audouard, Arina Nikitina, Stella M K Glasauer, Dasol Han, Barbara Mejía-Cupajita, Juliana Acosta-Uribe, Nelson David Villalba-Moreno, Jessica Lisa Littau, Megan Elcheikhali, Erica Keane Rivera, Daniel Carneiro Carrettiero, Carlos Andrés Villegas-Lanau, Diego Sepulveda-Falla, Francisco Lopera, Kenneth S Kosik. Single-nucleus RNA sequencing demonstrates an autosomal dominant Alzheimer's disease profile and possible mechanisms of disease protection.  Neuron, 2024 Feb 21: S0896-6273(24)00093-X. DOI: 10.1016/j.neuron.2024.02.009. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.009 

参与此项研究的除了来自美国UCSB的研究人员之外，还有来自巴西ABC联邦大学（Federal University of ABC, Sao Bernardo do Campo, SP, Brazil）、哥伦比亚安蒂奥基亚大学（Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia）以及德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany）的研究人员。

这一切都发生在哥伦比亚安蒂奥基亚省美德林郊区（outskirts of Medellín in the department of Antioquia, Colombia）的农村山区，几十年来，肯尼斯·科西克一直与哥伦比亚神经科学家弗朗西斯科·洛佩拉(Francisco Lopera)合作，研究这个家庭，这个家庭的成员像时钟一样，在45岁左右开始出现阿尔茨海默氏痴呆症（Alzheimer’s dementia）的迹象。基因测试显示，他们每个人的PSEN1基因都携带了一种叫做paisa突变（paisa mutation）的突变。这种被标记为E280A的突变与神经元（neurons）之间的粘性斑块的加速发展有关，否则这种斑块可能会在生命后期发展。这些斑块，再加上神经元内部被称为tau的错误折叠结构蛋白的缠结，是阿尔茨海默病的标志。

这个家庭的重要之处，除了他们英勇地愿意与研究人员合作外，还在于他们是世界上已知的患有常染色体显性阿尔茨海默病（autosomal dominant Alzheimer’s disease）的最大的亲属，这意味着携带突变的父母只需要一人就能将其遗传下去。还有其他更小的群体，近至邻近城镇，远至日本和意大利，每个群体都有自己的私人突变。

肯尼斯·科西克说:“你可以把阿尔茨海默氏症看作两种类型中的一种。实际情况比这要复杂得多，但首先，有些家庭显然是遗传的，如果你有突变，你就会患上这种疾病。还有其他的病例，我们称之为零星的。他解释说，可能存在遗传风险，生活方式和年龄在零星病例中起着重要作用，但没有完全渗透的遗传联系。

肯尼斯·科西克说:“所以问题是，我们能检测出强烈遗传因素的病例和可能涉及其他因素的病例之间的区别吗?如果你以两种不同的方式改变你的基因，一种是从受孕时产生的突变，另一种是从你的小风险和生活方式产生的突变，它们是同一组基因还是不同组基因?”

事实证明，这是有区别的。该研究的主要作者、项目科学家卡米拉·阿尔梅达(Camila Almeida)利用最先进的技术——单核测序(single nucleus sequencing)，对患有遗传性阿尔茨海默氏症的脑细胞进行了基因测序，并将这些序列与没有患有阿尔茨海默氏症的对照组和患有散在性阿尔茨海默氏症的对照组进行了比较。联合主要作者萨拉·埃格尔（Sarah J Eger）做了繁重的统计工作，使研究人员能够将数据置于背景中。

不完全破坏（An incomplete destruction）

肯尼斯·科西克说:“不同之处在于，如果你有一个导致阿尔茨海默氏症的突变，你会在许多不同的细胞类型中优先激活神经元（neurons）、星形胶质细胞（astrocytes）和其他细胞，这些细胞会开启一个自噬系统（autophagy system），这个系统涉及摄取有害的、错误折叠的、可能导致疾病的蛋白质，并摧毁它们。”他解释说，这意味着身体以某种方式对这些有缺陷的蛋白质发出了警报，并启动了蛋白质破坏系统，这是身体的正常保护功能，尽管补偿反应（compensatory response）最终是不成功的。

肯尼斯·科斯克解释说:“这种突变会产生一种不正常的蛋白质，因此细胞会启动其他基因来破坏这种突变蛋白质，但效果并不好。”在个别情况下，同样的系统被打开，但程度较轻。他说:“那里可能发生了其他更复杂的事情，我们还没有完全理解。”

这些发现表明，由于常染色体显性病例（autosomal dominant cases）的遗传过程和模式与散发性病例（sporadic cases）的遗传过程和模式相当不同，因此针对遗传版本的阿尔茨海默氏症的治疗和疗法可能对散发性病例无效，反之亦然。这一点很重要，因为潜在的阿尔茨海默病药物的临床试验已经在哥伦比亚家族（Colombia kindred）等人群中进行了测试。肯尼斯·科斯克说:“我想说的是，我们必须谨慎地推断来自哥伦比亚家族的临床试验结果，因为疾病机制有点不同。”

罕见的逃亡者（A rare escapee）

还有阿丽里娅·罗莎·皮德拉希塔·德·维勒加斯（Aliria Rosa Piedrahita de Villegas），她的家族成员也有同样的突变，但她不顾一切地活到了70多岁，没有患上痴呆症，而她的亲戚在60岁之前就会患上痴呆症。尽管这位杰出的女性携带PSEN1 E280A基因突变，但她是如何成功摆脱这种疾病的，这在很大程度上仍然是个谜，但由于她的家人将她的大脑捐赠给了科学，肯尼斯·科西克和他的团队与世界各地的几家合作机构一起，揭开了她如何完成这一壮举的线索。

研究人员在检查她的脑组织时发现了一条线索:虽然阿丽里娅和她的其他家人一样，老年斑也过量产生，但在阿丽里娅的大脑中阿尔茨海默氏症患者额颞叶皮层（frontotemporal cortex）中伴随斑块的错误折叠的tau蛋白缠结相对较少，从而保持了运动技能和执行功能等功能的完整。

肯尼斯·科西克说：“她将这两种疾病分离开来，通过有斑块而没有缠结，她避免了痴呆症。它给我们指出了一个事实，那就是我们应该更好地研究缠结;人们可以像她一样忍受很多淀粉样斑块（amyloid plaques），但一旦发生缠结，你就有大麻烦了。”，

另一个有希望的调查方向是在她的细胞中发现的第二种同样罕见的突变，称为克赖斯特彻奇变异（Christchurch variant），是以它最初发现的新西兰克赖斯特彻奇市命名的。它是产生脂蛋白（lipoproteins）的基因，称为载脂蛋白E（apolipoprotein E简称APOE） 的一种突变，APOE本身会产生一种蛋白质，在血液中携带脂肪和胆固醇（cholesterol）。

肯尼斯·科西克说：“她有一个基因被激活了，而其他有突变的人甚至是散发性人群都没有这个基因。”当他们看到它时，都惊呆了。

肯尼斯·科西克说：“这个基因被称为LRP1。在阿尔茨海默病的世界里，LRP1更有可能是一个恶棍，它在细胞表面编码与APOE结合的相同名称的受体，同时也将tau吸收到细胞中。”肯尼斯·科西克小组先前的研究（Previous research by the Kosik group）表明，在小鼠模型中抑制LRP1也减少了病态tau蛋白被神经元吸收的机会，神经元随后会复制错误折叠的蛋白质，并继续神经变性（neurodegeneration）的过程。

肯尼斯·科西克说：“但错的是我们的想法，而不是自然。因为事实证明LRP1在每种细胞类型中都没有增加。”事实上，他们发现只有星形胶质细胞（astrocytes）增加，星形细胞具有神经保护功能。肯尼斯·科西克解释说，“它们可能会摧毁tau。所以我们现在的假设是她被保护的原因是因为多亏了LRP1，她的星形胶质细胞可以吸收更多的tau并摧毁它，阻止其扩散。”

肯尼斯·科西克实验室目前正致力于证明这一假设。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Highly penetrant autosomal dominant Alzheimer's disease (ADAD) comprises a distinct disease entity as compared to the far more prevalent form of AD in which common variants collectively contribute to risk. The downstream pathways that distinguish these AD forms in specific cell types have not been deeply explored. We compared single-nucleus transcriptomes among a set of 27 cases divided among PSEN1-E280A ADAD carriers, sporadic AD, and controls. Autophagy genes and chaperones clearly defined the PSEN1-E280A cases compared to sporadic AD. Spatial transcriptomics validated the activation of chaperone-mediated autophagy genes in PSEN1-E280A. The PSEN1-E280A case in which much of the brain was spared neurofibrillary pathology and harbored a homozygous APOE3-Christchurch variant revealed possible explanations for protection from AD pathology including overexpression of LRP1 in astrocytes, increased expression of FKBP1B, and decreased PSEN1 expression in neurons. The unique cellular responses in ADAD and sporadic AD require consideration when designing clinical trials.