研究人员发现过多的氧气会对人类造成持久的健康问题

诸平

Fig. 1 Alan Baik is part of the team in Isha Jain’s lab at Gladstone Institutes that uncovered why high levels of oxygen can cause lasting problems in humans. Credit: Michael Short/Gladstone Institutes

Fig. 2 Graphical abstract

据美国格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）2023年4月9日提供的消息，研究人员发现过多的氧气会对人类造成持久的健康问题（Researchers Discover How Too Much Oxygen Can Cause Lasting Health Problems in Humans）。

上述图片中的艾伦·鲍伊克（Alan Baik）是格拉德斯通研究所伊莎·贾恩（Isha Jain）实验室团队的一员，该团队发现了为什么高浓度的氧气会导致人类长期存在的问题。

说到氧气，你可能吃得太多了。但是，你是否知道，呼吸氧气含量高于地球大气中21%标准的空气会导致人类和动物的器官损伤、癫痫发作甚至死亡。这被称为氧中毒（oxygen toxicity）或高氧症（hyperoxia），当氧气过多超出身体需要时就会发生。虽然科学家们已经意识到这种现象，但直到现在他们主要依靠推测来了解氧中毒的潜在机制。

格拉德斯通研究最近的一项研究揭示了过量的氧气水平如何改变我们细胞内某些含铁和含硫的蛋白质，类似于铁生锈的过程。结果，这些“生锈”的蛋白质引发连锁反应，对细胞和组织造成损害。相关研究结果于2023年3月8日已经在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志网站发表——Alan H. Baik, Augustinus G. Haribowo, Xuewen Chen, Bruno B. Queliconi, Alec M. Barrios, Ankur Garg, Mazharul Maishan, Alexandre R. Campos, Michael A. Matthay, Isha H. Jain. Oxygen toxicity causes cyclic damage by destabilizing specific Fe-S cluster-containing protein complexes. Molecular Cell, 2023, 83(6): 942-960.e9. DOI: 10.1016/j.molcel.2023.02.013. 8 March 2023. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.02.013. 此研究阐明了过量的氧气水平对心脏病发作（heart attacks）和睡眠呼吸暂停（sleep apnea）等疾病的影响。

此项新研究的通讯作者格拉德斯通研究助理研究员伊莎·贾恩博士说：“这项研究使我们能够为高氧中发生的事情制定一个非常具体的时间表。结果完全出乎我们的意料，但现在知道这一系列事件是如何展开的是非常有趣和令人兴奋的。”

一个未被研究的问题（An Understudied Question）

在高浓度下，氧气对从细菌和植物到动物和人类的各种生命形式都是有毒的。当然，氧气不足也是致命的；有一个中间的“适度”量，地球上的大多数生命都在这个不多也不少的量下繁衍生息。

虽然临床医生长期以来一直在研究氧气短缺如何影响细胞和组织的细节（例如，在心脏病发作和中风中），但对氧气过多的影响研究相对不足。

伊莎·贾恩实验室的博士后学者、美国加州大学旧金山分校 (UC San Francisco简称UCSF) 的心脏病专家、医学博士艾伦·鲍伊克说：“多年来，医学教导认为，在治疗心脏病等患者时，在某种程度上，氧气越多越好，或者至少是无害的。但现在越来越多的临床研究表明，过量的氧气实际上会导致更糟糕的结果。这促使我们更好地理解为什么过量的氧气会产生毒性。”

例如，最近的研究表明，呼吸过多的补充氧气可能对心脏病发作患者和早产儿有害。同样，在阻塞性睡眠呼吸暂停中，呼吸暂停后氧气的突然爆发已被证明是该疾病如何增加患者患慢性健康问题风险的关键因素。

尽管如此，这些影响的机制仍然不明朗。许多研究人员认为，活性氧——不稳定且高活性的氧衍生物，会损害我们的基因组和细胞中的许多分子——可能在高氧中发挥了作用，但几乎没有证据表明过量的氧气如何影响特定的酶和途径。

CRISPR 如何找到答案（How CRISPR Found the Answer）

伊莎·贾恩的团队——包括新论文的共同第一作者艾伦·鲍伊克、博士后研究者加林·哈利博沃（Galih Haribowo）博士和研究生柯尔斯顿·陈学文（Kirsten Xuewen Chen）——转向基因组编辑技术 CRISPR 来测试各种基因在高氧状态下的作用。

使用CRISPR，研究人员一次从实验室培养的人类细胞中移除20000多个不同基因，然后比较每组细胞在21%氧气和50%氧气条件下的生长情况。

加州大学旧金山分校（UCSF）生物化学助理教授伊莎·贾恩说：“这种无偏见的筛选让我们能够探索数千种不同途径在高氧中的作用，而不是仅仅关注那些我们已经怀疑可能参与其中的途径。它引导我们找到了以前从未在与氧中毒同一句话中提到过的分子。”

四种分子途径在屏幕上脱颖而出，因为它们与高氧的影响有关。它们与多种细胞功能相关，包括受损DNA的修复、新DNA构建块的产生以及细胞能量的产生。

共同的蛋白质簇（Protein Clusters in Common）

起初，该团队无法确定这四种途径的共同点以及为什么它们都受到高氧水平的影响。经过一些分子侦查后发现，每条通路都有一个关键蛋白质，其分子结构中含有与硫原子相连的铁原子——所谓的“铁-硫簇”（“iron-sulfur clusters”）。

研究人员继续表明，在低至30%的氧气中，四种蛋白质中的铁硫簇被氧化——它们与氧原子发生化学反应——这种变化导致蛋白质降解。结果，细胞停止正常运作并消耗更少的氧气，导致周围组织中的氧气水平进一步增加。

伊莎·贾恩说：“一个重要的结论是，高氧并不像许多人假设的那样仅通过活性氧影响细胞和组织。这意味着使用抗氧化剂——可以在一定程度上对抗活性氧——不太可能足以防止氧中毒。”

此项研究得到了美国国家心、肺、血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute）、CZ Biohub{ CZ Biohub是家独立的非营利性医学研究机构，它与加州大学伯克利分校 (UC Berkeley)、斯坦福大学(Stanford University) 和UCSF有合作关系}、萨诺夫心血管研究基金会（Sarnoff Cardiovascular Research Foundation）和加州大学旧金山分校（UCSF）的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Highlights

• Mechanisms of oxygen toxicity identified using genome-wide CRISPR-Cas9 screen

• Hyperoxia degrades specific Fe-S cluster-containing proteins in vitro and in vivo

• Hyperoxic ETC degradation decreases tissue oxygen consumption, causing further hyperoxia

• Primary genetic ETC dysfunction increases oxygen sensitivity of same pathways

Summary

Oxygen is toxic across all three domains of life. Yet, the underlying molecular mechanisms remain largely unknown. Here, we systematically investigate the major cellular pathways affected by excess molecular oxygen. We find that hyperoxia destabilizes a specific subset of Fe-S cluster (ISC)-containing proteins, resulting in impaired diphthamide synthesis, purine metabolism, nucleotide excision repair, and electron transport chain (ETC) function. Our findings translate to primary human lung cells and a mouse model of pulmonary oxygen toxicity. We demonstrate that the ETC is the most vulnerable to damage, resulting in decreased mitochondrial oxygen consumption. This leads to further tissue hyperoxia and cyclic damage of the additional ISC-containing pathways. In support of this model, primary ETC dysfunction in the Ndufs4 KO mouse model causes lung tissue hyperoxia and dramatically increases sensitivity to hyperoxia-mediated ISC damage. This work has important implications for hyperoxia pathologies, including bronchopulmonary dysplasia, ischemia-reperfusion injury, aging, and mitochondrial disorders.