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胰岛素药丸?新研究解答了困扰糖尿病研究人员的百年问题 精选

已有 5168 次阅读 2023-1-27 10:27 |个人分类:新科技|系统分类:博客资讯

胰岛素药丸?新研究解答了困扰糖尿病研究人员的百年问题

诸平

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Fig. 1 Insulin is a hormone that plays a critical role in the regulation of glucose (sugar) levels in the blood. It is produced by the pancreas and helps the body use glucose for energy. In individuals with diabetes, the body is either not producing enough insulin or is unable to use it effectively, leading to high blood sugar levels.

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Fig. 2 L-R: Professor Mike Lawrence, Dr. Nicholas Kirk, and Mai Margetts have produced the first 3D images of an insulin-mimicking molecule interacting with the insulin receptor. Credit: WEHI

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Fig. 3 A 3D image showing how an insulin mimicking molecule (purple) interacts with part of the insulin receptor (grey) to turn in on. Once activated, the receptor directs cells to soak up glucose when the body’s sugar levels are too high. Credit: WEHI

据澳大利亚墨尔本的沃尔特和伊丽莎霍尔研究所(Walter And Eliza Hall Institute简称WEHIMelbourne2023124日报道,WEHI 的研究人员发现胰岛素以外的一种分子也可以产生相同的作用,从而解决了糖尿病研究中的一个世纪之久的问题。这为未来研制口服胰岛素药丸提供了有价值的信息。《科技日报》(scitechdaily)网站的介绍:“药丸中的胰岛素?新研究解答了困扰糖尿病研究人员百年的问题(Insulin in a Pill? New Research Answers a Question That Has Puzzled Diabetes Researchers for 100 Years)”。

胰岛素是一种激素,在调节血液中的葡萄糖水平方面起着至关重要的作用。它由胰腺产生,帮助身体利用葡萄糖获取能量。在患有糖尿病的人中,身体要么不能产生足够的胰岛素,要么不能有效地使用它,从而导致高血糖水平。WEHI的研究人员终于回答了一个困扰糖尿病研究人员一个世纪的问题:胰岛素以外的分子能否具有相同的效果?该团队的发现为口服胰岛素药丸的开发提供了重要的见解。他们成功地证明了非胰岛素分子如何模仿胰岛素,而胰岛素对于维持血糖水平至关重要。相关研究结果于2022928日已经在《自然通讯》(Nature Communications)杂志网站发表——Nicholas S. KirkQi ChenYingzhe Ginger WuAnastasia L. AsanteHaitao HuJuan F. EspinosaFrancisco Martínez-OlidMai B. MargettsFaiz A. MohammedVladislav V. KiselyovDavid G. BarrettMichael C. Lawrence. Activation of the human insulin receptor by non-insulin-related peptides. Nature Communications, Published: 28 September 2022. Volume 13, Article number: 5695. DOI: 10.1038/s41467-022-33315-8. https://www.nature.com/articles/s41467-022-33315-8

参与此项研究的除了来自澳大利亚墨尔本帕克维尔的WEHIWEHIParkville, VIC, Australia)的研究人员之外, 还有来自澳大利亚墨尔本大学(University of Melbourne, Parkville, VIC, Australia)、美国印第安纳波利斯的礼来公司礼来企业中心(Eli Lilly and Company, Lilly Corporate Center, Indianapolis, IN, USA)、美国先进检测实验室(Advanced Testing Laboratories, Blue Ash, OH, USA)以及西班牙马德里阿尔本达斯的礼来公司研究中心(Centro de Investigación Lilly S.A., Alcobendas, Madrid, Spain)的研究人员。

WEHI的迈克劳伦斯(Mike Lawrence)教授和尼古拉斯·柯克(Nicholas Kirk)博士领导了此项研究,为开发可以替代1型糖尿病患者每日注射胰岛素的药物开辟了新途径。迈克劳伦斯教授、尼古拉斯·柯克博士和梅·马吉茨(Mai Margetts)还制作了胰岛素模拟分子与胰岛素受体相互作用的第一张3D图像。

亮点一瞥(At a glance

·研究人员已经精确地形象化了胰岛素模拟分子如何重现胰岛素的活性以调节血糖水平(Researchers have visualized precisely how an insulin-mimicking molecule reproduces the activity of insulin to regulate blood glucose levels

·该研究回答了一个世纪之久的问题,即是否有可能替代胰岛素(The study answers a century-old question of whether it is possible to replace insulin

·研究结果为口服胰岛素模拟物的开发提供了新的机会,可以替代 1 型糖尿病患者的每日注射(Findings illuminate new opportunities for the development of oral insulin mimetics that may replace daily injections by type 1 diabetics

1型糖尿病患者无法产生胰岛素,需要每天多次注射胰岛素以控制血糖水平。新研究证实,替代分子可用于开启血糖摄取,从而完全绕过对胰岛素的需求。

上述图3显示了胰岛素模拟分子(紫色)如何与​​部分胰岛素受体(灰色)相互作用以开启的3D图像。一旦被激活,当身体的糖水平过高时,受体就会引导细胞吸收葡萄糖。

为什么没有胰岛素药丸?(Why is there no insulin pill?

尼古拉斯·柯克博士说,科学家们一直在努力将胰岛素制成药丸,因为胰岛素不稳定并且在消化后很容易被人体降解。自从100年前发现胰岛素以来,开发胰岛素药丸一直是糖尿病研究人员的梦想,但经过数十年的尝试,却收效甚微。

随着冷冻电子显微镜 (cryo-electron microscopy简称cryo-EM) 的发展,这项研究现在得到了显著加速,冷冻电子显微镜是一种新技术,可以在原子细节上可视化复杂的分子,使研究人员能够快速生成胰岛素受体的3D图像。

借助冷冻电镜(cryo-EM),我们现在可以直接比较包括胰岛素在内的不同分子如何改变胰岛素受体的形状,尼古拉斯·柯克博士说,事实证明,胰岛素的相互作用比任何人预测的都要复杂得多,胰岛素及其受体在合作时会发生巨大的形状变化。

用简单的分子模拟胰岛素(Mimicking insulin with simple molecules)

这项新研究展示了胰岛素模拟分子如何作用于胰岛素受体并将其打开,这是当人体糖分过高时指导细胞吸收葡萄糖的途径的第一步。该团队进行了复杂的冷冻电镜(cryo-EM)重建,以获得称为肽(peptides的几种分子的蓝图,这些分子已知与胰岛素受体相互作用并将其保持在活性位置。cryo-EM实验确定了一种肽可以以类似于胰岛素的方式结合并激活受体。

尼古拉斯·柯克博士说:胰岛素已经进化到可以小心地固定受体,就像一只手将一把钳子夹在一起。我们使用的肽成对激活胰岛素受体——就像两只手抓住外面的钳子一样。

虽然治疗效果还很遥远,但该团队的发现可能会导致一种药物替代胰岛素,从而减少糖尿病患者对注射的需求。

科学家们已经成功地用可以作为药丸服用的药物替代了这些模拟分子,尼古拉斯·柯克博士说,这仍然是一条漫长的道路,需要进一步研究,但令人兴奋的是,我们的发现为1型糖尿病的口服治疗打开了大门。

该研究由礼来资助{Research Agreement from Eli Lilly and Company (Indianapolis)}WEHI获得维多利亚州政府运营基础设施支持(Victorian State Government Operational Infrastructure Support)和澳大利亚NHMRC独立研究机构基础设施支持计划(Australian NHMRC Independent Research Institutes Infrastructure Support Scheme)的资金。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道

Abstract

The human insulin receptor signalling system plays a critical role in glucose homeostasis. Insulin binding brings about extensive conformational change in the receptor extracellular region that in turn effects trans-activation of the intracellular tyrosine kinase domains and downstream signalling. Of particular therapeutic interest is whether insulin receptor signalling can be replicated by molecules other than insulin. Here, we present single-particle cryoEM structures that show how a 33-mer polypeptide unrelated to insulin can cross-link two sites on the receptor surface and direct the receptor into a signalling-active conformation. The 33-mer polypeptide engages the receptor by two helical binding motifs that are each potentially mimicable by small molecules. The resultant conformation of the receptor is distinct from—but related to—those in extant three-dimensional structures of the insulin-complexed receptor. Our findings thus illuminate unexplored pathways for controlling the signalling of the insulin receptor as well as opportunities for development of insulin mimetics.



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