第一次：医生成功治疗了患有毁灭性遗传病的胎儿

诸平

A picture of the patient, Ayla. Credit: University of California – San Francisco

据美国加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco简称UCSF)2023年1月10日报道，第一次：医生成功治疗了患有毁灭性遗传病的胎儿（For the First Time: Doctors Have Successfully Treated a Fetus With a Devastating Genetic Disorder）。

在失去患有同样疾病的兄弟姐妹后，这个蹒跚学步的孩子正在茁壮成长。

有史以来第一次，美国和加拿大的医生使用加州大学旧金山分校 (UCSF)开发的方案，成功治疗了患有毁灭性遗传疾病的胎儿。这个孩子现在是一个茁壮成长的蹒跚学步的孩子，相关介绍详见2022年12月8日《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）网站上发表的一项案例研究——Jennifer L. Cohen, Pranesh Chakraborty, Karen Fung-Kee-Fung, Marisa E. Schwab, Deeksha Bali, Sarah P. Young, Michael H. Gelb, Hamid Khaledi, Alicia DiBattista, Stacey Smallshaw, Felipe Moretti, Derek Wong, Catherine Lacroix, Dina El Demellawy, Kyle C. Strickland, Jane Lougheed, Anita Moon-Grady, Billie R. Lianoglou, Paul Harmatz, Priya S. Kishnani, Tippi C. MacKenzie. In Utero Enzyme-Replacement Therapy for Infantile-Onset Pompe’s Disease. New England Journal of Medicine, 8 December 2022, 387: 2150-2158. DOI: 10.1056/NEJMoa2200587. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2200587

参与此项研究的有来自美国杜克大学（Duke University）、加州大学旧金山分校（UCSF）、美国华盛顿大学（University of Washington）；加拿大安大略东部儿童医院（Children’s Hospital of Eastern Ontario）、 加拿大渥太华大学（University of Ottawa）、加拿大安大略省东部研究所儿童医院（Children’s Hospital of Eastern Ontario Research Institute）的研究人员。

共同资深作者和通讯作者蒂比· 麦肯齐（Tippi MacKenzie）医学博士说：“这种治疗在一个新的方向上扩展了胎儿治疗的全部内容，随着新疗法可用于患有遗传疾病的儿童，我们正在制定在出生前应用这些疗法的方案。”蒂比· 麦肯齐是加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院（UCSF Benioff Children’s Hospitals）的儿科外科医生、加州大学旧金山分校母胎精准医学中心（UCSF’s Center for Maternal-Fetal Precision Medicine）的联合主任、也是伊莱和伊迪萨·布罗德（Edythe Broad）再生医学和干细胞研究中心（Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research）主任。

本案例研究中的儿童被诊断出患有婴儿期发病的庞贝病（infantile-onset Pompe disease），这是一种溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder），可在出生前对心脏等主要器官造成严重损害。为了改善孩子的结局，加州大学旧金山分校的医生在胎儿发育期间开始酶替代疗法，而不是等到出生后。如果不进行治疗，婴儿期发病的庞贝病可导致儿童早期死亡、肌张力低下或依赖呼吸机。

在加拿大渥太华医院（Ottawa Hospital）进行了六次产前酶替代治疗后，孩子艾拉 (Ayla) 足月出生。她正在加拿大安大略东部儿童医院（Children's Hospital of Eastern Ontario简称CHEO）接受产后酶治疗，并且在16个月大时表现良好。她的心脏和运动功能正常，正在达到发育里程碑。CHEO是加拿大渥太华的一家儿科医院和研究中心。

艾拉的父亲扎希德·巴希尔（Zahid Bashir）说：“当我们拥有艾拉时，我们不知道她是否能够走路；我们不知道她是否能说话；我们不知道她是否能吃东西；我们不知道她是否会笑。因此，当她达到这些里程碑中的每一个时，我们继续对她的进步感到惊讶。所以，是的，这很重要，我认为有时我们可能认为这是理所当然的，但大多数时候我们都非常清楚她是一个奇迹。”

合作的胜利（A triumph of collaboration）

成功的治疗是美国加州大学旧金山分校、加拿大CHEO和渥太华医院（The Ottawa Hospital）以及美国杜克大学之间合作的一项壮举，加州大学旧金山分校正在进行一项关于该治疗的临床试验；CHEO和渥太华医院负责诊断和治疗患者；而杜克大学是世界顶级庞贝病专家（experts on Pompe disease）的故乡。

拥有贝尼奥夫加州大学旧金山分校儿童健康教授职位（Benioff UCSF Professorship in Children’s Health）和约翰·鲍斯干细胞和组织生物学杰出教授职位（John G. Bowes Distinguished Professorship in Stem Cell and Tissue Biology）的蒂比· 麦肯齐说：“我们真的需要这个多学科的团队，将他们深厚的专业知识运用到护理的各个方面。酶替代疗法是胎儿治疗领域的新前沿，看到它从我实验室的一个研究项目发展到最终影响这个家庭的结果，真是令人兴奋。UCSF被认为是胎儿手术的发源地，我们很荣幸能够继续扩大可用的技术和治疗方法，以帮助在怀孕期间面临困难诊断的家庭。”

通常情况下，患者家属会前往加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院胎儿治疗中心（UCSF Benioff Children’s Hospital Fetal Treatment Center）参加临床试验。当COVID-19限制使国际旅行变得不可行时，来自两家加拿大医院和两家美国医院的专家通过视频与家人会面，讨论替代方案。加州大学旧金山分校与家人居住的加拿大渥太华团队分享了治疗方案。在整个过程中，整个团队每周通过视频会面，讨论母亲和胎儿的健康状况，并监测对治疗的反应。 

渥太华医院家庭母胎医学专家、渥太华大学妇产科教授 Karen Fung-Kee-Fung 医学博士说：“30多年来，我们一直在使用宫内节育治疗胎儿患者。一种新的治疗方法的出现，可以减轻这个家庭的庞贝病负担，并可能帮助其他受毁灭性遗传疾病影响的家庭，这是既令人兴奋又令人难以置信的满足。我们感到非常荣幸和很荣幸能够成为这一国际合作的一部分，以帮助实现这一世界上首创的治疗。”

普拉内什·查克拉博蒂（Pranesh Chakraborty）医学博士是CHEO的儿科医生和代谢遗传学家，也是该案例研究的共同负责人，多年来一直为该家庭提供护理。普拉内什·查克拉博蒂也是CHEO研究所的研究员，渥太华大学的副教授。

普拉内什·查克拉博蒂博士说:“这种治疗很有希望，我为艾拉和她的家人感到高兴。有幸和那些因这些毁灭性疾病失去孩子的家庭一起走过，我感到心碎，这项工作对我来说非常重要。”

胎儿治疗向前迈出了一大步（A big step forward for fetal therapy）

患有婴儿庞贝病的婴儿通常心脏增大，如果不治疗，两年内就会死亡。这种疾病非常罕见，活产婴儿的发病率不到1/100000，是由一种产生酸性α-葡糖苷酶(acid alpha-glucosidase)的基因突变引起的，这种酶可以分解糖原(glycogen)。没有糖或糖原含量有限，糖原就会在体内危险地积累。

该研究的联合主要作者、杜克大学医学院儿科医学遗传学部（Division of Medical Genetics in the Department of Pediatrics at Duke University School of Medicine）的助理教授詹尼弗·科恩（Jennifer Cohen）医学博士说：“从我们在杜克大学治疗庞贝病患者的长期工作中，我们直接知道早期开始治疗的至关重要性。我们有能力为这个家庭提供新的治疗机会，并有可能改变这种困难疾病的进程，这使得这次合作和项目具有开创性。”

杜克大学在庞贝病领域的许多进展中发挥了关键作用，包括开发阿糖苷酶（alglucosidase alfa）作为第一个美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration简称FDA）批准的庞贝病酶替代疗法(enzyme replacement therapy简称ERT)，确定高和持续抗体滴度（antibody titers）对ERT的作用，使用生物标志物跟踪治疗反应，并为最严重的患者建立免疫耐受诱导方案，杜克大学医学院医学遗传学部门主任（Medical Genetics at Duke University School of Medicine）、此项研究的共同通讯作者Priya Kishnani医学博士指出。

Priya Kishnani说:“所有这些进展对这名特定患者的治疗和反应至关重要。宫内治疗代表了庞贝病患者的新前沿。”

庞贝病是UCSF已获得FDA批准的8种溶酶体储存疾病之一，用于10名患者的子宫内酶替代疗法的一期临床试验。其他疾病为粘多糖病（Mucopolysaccharidosis）1型、2型、4a型、6型和7型；戈谢病（Gaucher disease）2型和3型，以及沃尔曼病（Wolman disease）。

研究人员希望这一首次应用的成功和案例研究的出版，将提高UCSF临床试验在已知有传播这些疾病风险的父母和治疗他们的医生中的认识。

普拉内什·查克拉博蒂说:“看到艾拉还有多好工作要做，重要的是要进行临床试验，以确定这种胎儿疗法是否对其他家庭来说是一个很好的选择，因为新生儿期的治疗还不够早。我们正在努力改善其他加拿大家庭参加这项试验的机会。”普拉内什·查克拉博蒂是加拿大CHEO新生儿筛查安大略省项目的负责人。

另外两名患有不同溶酶体疾病的患者现已被纳入UCSF临床试验，两人都已完成产前酶替代治疗课程。第一名患者于2022年10月底分娩，第二名患者于2022年11月初分娩。两者都做得很好。

蒂比·麦肯齐说:“继续这项研究令人兴奋，从解剖条件的手术到遗传条件的药物治疗，这是胎儿治疗进化的重要一步。”

该方案的开发、样本的收集、运输和分析得到了来自美国UCSF母胎精确医学中心和杜克大学Alice Chen儿科遗传学和基因组学研究中心(Alice Chen Pediatric Genetics and Genomics Research Center, Duke University)、加拿大安大略省新生儿筛查(Newborn Screening Ontario)、CHEO研究所（CHEO Research Institute）以及美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, grant R01 DK067859）的支持。赛诺菲健赞(Sanofi Genzyme)为这位患者提供了酶。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Summary

Patients with early-onset lysosomal storage diseases are ideal candidates for prenatal therapy because organ damage starts in utero. We report the safety and efficacy results of in utero enzyme-replacement therapy (ERT) in a fetus with CRIM (cross-reactive immunologic material)–negative infantile-onset Pompe’s disease. The family history was positive for infantile-onset Pompe’s disease with cardiomyopathy in two previously affected deceased siblings. After receiving in utero ERT and standard postnatal therapy, the current patient had normal cardiac and age-appropriate motor function postnatally, was meeting developmental milestones, had normal biomarker levels, and was feeding and growing well at 13 months of age.