受体“诱饵”药物中和COVID-19病毒，包括Omicron和其他变体

诸平

Researchers at Dana-Farber Cancer Institute have created a powerful drug that can effectively neutralize the SARS-CoV-2 coronavirus, including the Omicron variant and all other tested variants. The innovative design of the drug allows it to remain effective against future variants, even if the virus undergoes natural selection to maintain its infectiousness.

据丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute) 2022年12月26日报道, 突破！受体“诱饵”药物中和COVID-19病毒，包括Omicron和其他变体(Breakthrough! Receptor “Decoy” Drug Neutralizes COVID-19 Virus Including Omicron and Other Variants)。 

丹娜—法伯癌症研究所的研究人员创造了一种强大的药物，可以有效中和SARS-CoV-2冠状病毒，包括Omicron变体和所有其他经过测试的变体。该药物的创新设计使其能够对未来的变种保持有效，即使病毒经过自然选择以保持其传染性。

研究药物的作用不同于抗体药物，后者正在失去对COVID-19病毒的有效性。

科学家们已经开发出一种药物，可以有效中和SARS-CoV-2，即COVID-19冠状病毒，并且对Omicron变体和所有其他经过测试的变体同样有效。该药物的设计方式使得维持病毒传染性的自然选择也应维持药物对未来变种的活性。

该研究药物由丹娜—法伯癌症研究所的研究人员开发。正如2022年12月7日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上的一篇报告所述，该药物不是抗体，而是一种称为ACE2受体诱饵的相关分子。与抗体不同，ACE2诱饵（ACE2 decoys）对于SARS-CoV-2病毒来说更难逃避，因为病毒中的突变使其能够避开药物也会降低病毒感染细胞的能力。丹娜—法伯癌症研究所的科学家们找到了一种方法，可以使这种药物更有效地中和感染了COVID-19的动物体内的冠状病毒，并使它可以安全地提供给患者。详见James A. Torchia、Alexander H. Tavares、Laura S. Carstensen、Da-Yuan Chen、Jessie Huang、Tianshu Xiao , Sonia Mukherjee、Patrick M. Reeves、Hua Tu、Ann E. Sluder、Bing Chen、Darrell N. Kotton、Richard A. Bowen、Mohsan Saeed、Mark C. Poznansky, ​​Gordon J. Freeman. Optimized ACE2 decoys neutralize antibody-resistant SARS-CoV-2 variants through functional receptor mimicry and treat infection in vivo. Science Advances, 7 Dec 2022, 8(49). DOI: 10.1126/sciadv.abq6527. https://doi.org/10.1126/sciadv.abq6527

这项工作由一个协作团队完成，该团队包括美国丹娜-法伯癌症研究所、麻省总医院疫苗和免疫治疗中心（Vaccine and Immunotherapy Center, Massachusetts General Hospital）、波士顿大学(Boston University) 、哈佛医学院（Harvard Medical School）、莱克制药公司（LakePharma Inc., San Carlos, CA 94070, USA）以及科罗拉多州立大学（Colorado State University）。

这份报告发布之际，用于治疗COVID-19的抗体药物已经失去效力，因为病毒刺突蛋白已经发生突变，无法被抗体靶向。

由第一作者医学博士詹姆斯·托奇亚（James Torchia）和通讯作者戈登·弗里曼（Gordon Freeman）博士领导的研究人员确定了使ACE2诱饵特别有效和持久的特征。例如，他们发现，当他们在ACE2蛋白中加入一段称为收集蛋白样结构域（collectrin-like domain）时，它会使药物更紧密地粘附在病毒上，并在体内具有更长的寿命。他们的实验表明，ACE2 诱饵对COVID-19病毒具有强大的活性，因为它们会引发病毒结构的不可逆变化——它们会“弹出”病毒刺突蛋白的顶部，使其无法与细胞表面结合ACE2受体并感染细胞。

SARS-CoV-2病毒被称为刺突蛋白的突起覆盖，使病毒能够感染细胞。刺突蛋白与细胞表面的ACE2受体结合，然后重新折叠，将刺突带入细胞，使病毒得以进入。ACE2诱饵诱使病毒与诱饵而不是细胞结合，在病毒进入细胞之前“弹出”刺突并使病毒失活。这解释了该药物的惊人效力：它不仅作为竞争性抑制剂发挥作用，而且还能永久灭活病毒。由于感染需要与 ACE2结合，变体可以发生变化，但它们必须继续与ACE2结合，从而使药物对所有变体持续有效。

研究人员表示，除了治疗SARS-CoV-2的抗体耐药变体外，这项研究中描述的药物可能有助于治疗未来可能出现的感染人类的​​新型冠状病毒。这是因为自然界中许多准备进入人群的冠状病毒也利用ACE2来感染细胞。

虽然这种名为 DF-COV-01 的药物尚未在人体中进行过测试，但制造开发已接近完成，监管部门批准所需的临床前研究正在进行中，目标是将该药物推进临床试验。

这项工作得到了美国国防部 CDMRP 同行评审医学研究计划技术/治疗发展奖（U.S. Department of Defense CDMRP PeerReviewed Medical Research Program (PRMP) Technology/Therapeutic Development Award number W81XWH-21-1-0080; a grant from COVID-19 FastGrants, fastgrants.org）的支持。美国国立卫生研究院拨款(National Institutes of Health: grants R01HL095993；U01TR001810; N0175N92020C00005) 和恒大MassCPR 奖(Evergrande MassCPR award)提供的额外支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

As severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) evolves to escape natural antibodies, it also loses sensitivity to therapeutic antibody drugs. By contrast, evolution selects for binding to ACE2, the cell-surface receptor required for SARS-CoV-2 infection. Consistent with this, we find that an ACE2 decoy neutralizes antibody-resistant variants, including Omicron, with no loss in potency. To identify design features necessary for in vivo activity, we compare several enzymatically inactive, Fc effector–silenced ACE2-Fc decoys. Inclusion of the ACE2 collectrin-like domain not only improves affinity for the S protein but also unexpectedly extends serum half-life and is necessary to reduce disease severity and viral titer in Syrian hamsters. Fc effector function is not required. The activity of ACE2 decoy receptors is due, in part, to their ability to trigger an irreversible structural change in the viral S protein. Our studies provide a new understanding of how ACE2 decoys function and support their development as therapeutics to treat ACE2-dependent coronaviruses.