Sars-CoV-2刺突蛋白激活人血细胞内的内源性逆转录病毒

诸平

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据物理学家组织网（Phys.org）2022年1月24日报道（Sars-CoV-2 spike protein activates human endogenous retroviruses in blood cells），转座因子（Transposable elements），或跳跃基因（jumping genes），现在被认为是导致许多人类疾病的原因。通过甲基化、RNA结合或先天免疫系统的关注来抑制它们，对细胞来说是一个全职的飞跃。元月中旬，我们曾经回顾了一种特殊的转座因子，Line-1逆转录转座子（Line-1 retrotransposons）在不断扩大的神经退行性疾病中的激活情况。逆转录转座子来源于人类内源性逆转录病毒(human endogenous retrovirus简称HERVs)，但通常在其基因的开头和结尾丢失了其标志性的长末端重复序列。

1月23日（周二），medRxiv预印本服务器遭到了猛烈抨击，该服务器可能解释了SARS-CoV-2的许多常见致病特征。详见2022年1月18日在medRxiv预印本文库发表的相关研究结果——Benjamin Charvet, Joanna Brunel, Justine Pierquin, Mathieu Iampietro, Didier Decimo, Nelly Queruel, Alexandre Lucas, María del Mar Encabo-Berzosa, Izaskun Arenaz, Tania Perez Marmolejo, Francina Valezka Bolaños Morales, Arturo Ivan Gonzalez Gonzalez, Armando Castorena Maldonado, César Luna Rivero, Cyrille Mathieu, Patrick Küry, Jose Flores-Rivera, Santiago Avila Rios, Gonzalo Salgado Montes de Oca, Jon Schoorlemmer, Branka Horvat, Hervé Perron. SARS-CoV-2 induces human endogenous retrovirus type W envelope protein expression in blood lymphocytes and in tissues of COVID-19 patients, medRxiv (2022). DOI: 10.1101/2022.01.18.21266111. Posted January 18, 2022. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.18.21266111v1

作者提供了确凿的证据，证明SARS-CoV-2刺突蛋白激活血细胞中由HERV-W编码的包膜(envelope简称ENV)蛋白（ENV protein），这反过来又直接导致了该疾病的许多病理特征。HERV-W之所以被命名，是因为许多逆转录病毒在引物结合位点（primer binding site）使用色氨酸tRNA。显然，字母W的形状让命名委员会想起了色氨酸侧链中原子环状结构的形状。

研究人员此前曾观察到SARS-CoV-2患者T淋巴细胞中HERV-W ENV蛋白的表达与严重呼吸窘迫相关。然而，所涉及的确切机制尚不清楚。现在，HERV-W激活的真正罪魁祸首已经被发现。研究人员在未稳定突变的情况下，将一种重组三聚体刺突蛋白添加到培养的SARS-CoV-2患者的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells简称PMCS)中。他们发现HERV-W和HERV-K的ENV蛋白的RNAs立即显著上调。奇怪的是，只有HERV-W的RNAs导致了后续的ENV蛋白表达。

天然刺突蛋白往往提前折叠成融合后构象，这损害了免疫原性和融合前三聚体的产量。因此，mRNA疫苗有轻微的修改，同时使mRNA的免疫原性更低，而它所编码的刺突蛋白的免疫原性更高。这样做的一种方法是通过在代码中添加两个战略性脯氨酸来稳定特定的构象。然而，需要更多的研究来充分描述稳定的刺突蛋白的融合发生潜力。一些疫苗制造商已经从他们的mRNA构建中消除了弗林蛋白酶（furin）切割位点，以减少2-PP稳定构建的潜在残留融合。其中的一些观点最初是由一位匿名的研究人员在社交媒体上以“地下法庭夫人（Underground courtlady）”的绰号指出的。

这些研究中的一个关键发现是，并非所有COVID患者都有显著的HERV-W ENV激活;只有20%或30%的人属于这种情况。这一发现可能反映了潜在的遗传易感性之间的感染,绝对需要定义和考虑,特别是如果HERV-W是用作一般疾病严重程度的标志,或作为一种人性化单克隆抗体疗法的治疗目标,作为现在的设想。例如，在多发性硬化症中发现了一种可溶的HERV-W六聚体形式的激活，并被标记为潜在的药物选择。

但是到底是哪种HERV-W呢?我们的基因组中有超过1%是HERV-W残体，比我们所有的蛋白质编码区加起来还要多。事实上，在人类基因组中至少有13个具有全长ENV基因的HERV-W位点。其中一个来自染色体7q21.2区，具有一个完整的HERV-W ENV蛋白的不间断开放阅读框。这种蛋白质即合胞蛋白-1（Syncytin-1），在正常的胎盘发育中起着重要的作用。更复杂的是，MS现在似乎有许多折衷的潜在起源。1月下旬，研究人员透漏，eb病毒（Epstein-Barr virus）感染是MS的一个重要的上游或下游，或者完全独立的触发因素，这一发现引起了相当大的轰动。

HERV-W病毒并不是唯一的逆转录病毒病毒。研究人员最近发现，一种名为PEG10的逆转录病毒样蛋白直接结合并在细胞外病毒样衣壳中分泌自己的mRNA。这种行为与ARC1逆转录病毒蛋白惊人地相似，现在人们已经了解到，ARC1逆转录病毒蛋白在突触位点的记忆形成中起着关键作用。令人难以置信的是，研究人员已经很好地利用融合原（fusogens）来模拟这些病毒样粒子，从而创造一种内源性载体来传递功能信使RNA，作为一种基因治疗。显然，在这些事情上保持一些谨慎是有必要的(警告:意见)。

在COVID-19患者的心脏组织样本中，HERV-W ENV主要存在于大量小血管的内皮细胞和心包脂肪组织中。本例通过CD31染色证实了HERV-W ENV阳性细胞的内皮性质。不妙的是，患者的血凝块、鼻粘膜和中枢神经系统，尤其是小胶质细胞中发现了明显的HERV-W ENV，即使在这些组织中未检测到SARS-CoV-2。作者指出，SARS-CoV-2在人类淋巴细胞中诱导了HERV-W ENV的表达，这些细胞既不表达典型的ACE2受体，也不表达TMPRSS2蛋白酶。这表明病毒通过其他途径进入这些细胞。最近关于其他候选机制的线索可能来自于替代受体（alternative receptors），如ASGR1，它在肝细胞中高度表达。

现在最重要的是找出SARS-CoV-2如何激活HERVs。鉴于已知的转座因子倾向于被激活，并进一步整合到活性DNA修复位点，可能值得回顾早期的研究，这些研究旨在表明逆转录的SARS-CoV-2 RNA可以整合到培养的人类细胞的基因组中，并随后在患者来源的组织中表达。这些作者发现病毒序列两侧的靶位点重复和整合位点上一致的LINE1内切酶识别序列特征与LINE1逆转录转座子介导的、靶引的逆转录和逆转录机制一致。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Easily-detected biomarker predicts clinical progression of COVID-19, respiratory outcomes

Abstract

Patients with COVID-19 may develop abnormal inflammatory response and lymphopenia, followed in some cases by delayed-onset syndromes, often long-lasting after the initial SARS-CoV-2 infection. As viral infections may activate human endogenous retroviral elements (HERV), we studied the effect of SARS-CoV-2 on HERV-W and HERV-K envelope (ENV) expression, known to be involved in immunological and neurological pathogenesis of human diseases. Our results have showed that the exposure to SARS-CoV-2 virus activates early HERV-W and K transcription but only HERV-W ENV protein expression, in an infection- and ACE2-independent way within peripheral blood mononuclear cell cultures from one-third of healthy donors. Moreover, HERV-W ENV protein was significantly increased in serum and plasma of COVID-19 patients, correlating with its expression in CD3+ lymphocytes and with disease severity. Finally, HERV-W ENV was found expressed in post-mortem tissues of lungs, heart, brain olfactory bulb and nasal mucosa from acute COVID-19 patients in cell-types relevant for COVID-19-associated pathogenesis within affected organs, but different from those expressing of SARS-CoV-2 antigens. Altogether, the present study revealed that SARS-CoV-2 can induce HERV-W ENV expression in cells from individuals with symptomatic and severe COVID-19. Our data suggest that HERV-W ENV is likely to be involved in pathogenic features underlying symptoms of acute and post-acute COVID. It highlights the importance to further understand patients‘ genetic susceptibility to HERV-W activation and the relevance of this pathogenic element as a prognostic marker and a therapeutic target in COVID-19 associated syndromes.