科学家在预后不良的卵巢癌亚型中发现了新的治疗靶点

诸平

据美国费城威斯达研究所（The Wistar Institute）2021年9月21日提供的消息，科学家在预后不良的卵巢癌亚型中发现了新的治疗靶点（Scientists identify new therapeutic target in ovarian cancer subtype with poor prognosis）。超过50%的卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell carcinomas 简称OCCC)存在ARID1A基因突变，目前缺乏有效的治疗方法。威斯达研究所的科学家发现，ARID1A功能的丧失增强了细胞应激反应途径，促进癌细胞的生存，而癌细胞对药物抑制这一途径变得敏感。这些发现于2021年9月17日已经在美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)主办的期刊《癌症研究》(Cancer Research)的网站发表——Joseph A. Zundell, Takeshi Fukumoto, Jianhuang Lin, Nail Fatkhudinov, Timothy Nacarelli, Andrew V. Kossenkov, Qin Liu, Joel Cassel, Chih-Chi Andrew Hu, Shuai Wu, Rugang Zhang. Targeting the IRE1α/XBP1 Endoplasmic Reticulum Stress Response Pathway in ARID1A-Mutant Ovarian Cancers. Cancer Research, 2021; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1545. https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/17/0008-5472.CAN-21-1545

此论文指出了这类卵巢癌的一个新的治疗机会，迫切需要新的解决方案。

ARID1A肿瘤抑制基因的失活突变是OCCC的遗传驱动因素，OCCC对化疗无效，在所有卵巢癌亚型中预后最差。

威斯塔研究所癌症中心（Wistar Institute Cancer Center）副主任，免疫学、微环境以及代谢项目的领导者，这项研究的通讯作者张汝刚（Rugang Zhang音译）教授说：“我们研究的目的是揭示ARID1A损失引起的分子变化,这样我们可以针对它们具体实现这种毁灭性疾病的有效疗法。在这项研究中，我们专注于肿瘤赖以生存的应激反应机制，并发现了提供治疗机会的联系。”

内质网(endoplasmic reticulum简称ER)是一种细胞结构，它监督蛋白质的生产，并具有复杂的机制来应对由错误折叠蛋白积累引起的压力。内质网应激反应经常在癌细胞中过度激活，有利于它们在应激微环境条件下的生存。因此，抑制这一机制已被探索为内质网应激反应过度活跃的癌症的治疗方法。

IRE1a/XBP1通路是内质网应激反应的主要信号通路。蛋白肌醇所需酶α(Inositol-required enzyme alpha简称IRE1a)感知内质网应激并激活转录因子X-box结合蛋白1 (X-box binding protein 1简称XBP1)，导致解决内质网应激并促进细胞存活的基因上调。

张汝刚和同事发现，ARID1A抑制IRE1a/XBP1通路，因此，卵巢癌中ARID1A的缺失导致通路激活增加，导致癌细胞对上调IRE1a-XBP1的依赖。确实，用选择性IRE1能够治疗不表达ARID1A的卵巢癌细胞吗?抑制剂B-I09由于未解决内质网应激导致细胞死亡。

张汝刚补充说：“在某些情况下，癌细胞利用的有利机制也使它们变得脆弱，因为它们变得依赖于某些途径。如果我们能找到阻断这些途径的方法，我们可能就能利用它们作为杀死癌症的弱点。”

重要的是，这一观察结果在体内得到了证实，因为B-I09治疗降低了ARID1A灭活卵巢肿瘤小鼠模型的肿瘤负担并提高了生存期。

治疗耐药使癌细胞逃脱单一药物治疗的影响，联合策略为这一重大挑战提供了解决方案。因此，研究人员测试了IRE1a抑制与组蛋白去乙酰化酶6 (histone deacetylase 6 简称HDAC6)抑制的结合，这对ARID1A突变型癌症也有效。由于HDAC6调节错误折叠蛋白的降解，该团队假设这两种治疗可能协同抑制ARID1A突变型癌症。

张汝刚实验室的一名实习博士生，也是这篇论文的第一作者Joseph Zundell说：“我们的研究结果表明，内质网应激反应的IRE1a/XBP1通路的药理学抑制，单独或联合HDAC6抑制，代表了一种潜在的治疗ARID1A突变癌症的策略。”

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Abstract

The SWI/SNF chromatin-remodeling complex is frequently altered in human cancers. For example, the SWI/SNF component ARID1A is mutated in more than 50% of ovarian clear cell carcinomas (OCCC), for which effective treatments are lacking. Here, we report that ARID1A transcriptionally represses the IRE1α–XBP1 axis of the endoplasmic reticulum (ER) stress response, which confers sensitivity to inhibition of the IRE1α–XBP1 pathway in ARID1A-mutant OCCC. ARID1A mutational status correlated with response to inhibition of the IRE1α–XBP1 pathway. In a conditional Arid1a^flox/flox/Pik3ca^H1047R genetic mouse model, Xbp1 knockout significantly improved survival of mice bearing OCCCs. Furthermore, the IRE1α inhibitor B-I09 suppressed the growth of ARID1A-inactivated OCCCs in vivo in orthotopic xenograft, patient-derived xenograft, and the genetic mouse models. Finally, B-I09 synergized with inhibition of HDAC6, a known regulator of the ER stress response, in suppressing the growth of ARID1A-inactivated OCCCs. These studies define the IRE1α−XBP1 axis of the ER stress response as a targetable vulnerability for ARID1A-mutant OCCCs, revealing a promising therapeutic approach for treating ARID1A-mutant ovarian cancers.

Significance: These findings indicate that pharmacological inhibition of the IRE1α–XBP1 pathway alone or in combination with HDAC6 inhibition represents an urgently needed therapeutic strategy for ARID1A-mutant ovarian cancers.