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[转载]饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

已有 464 次阅读 2022-4-8 15:05 |系统分类:科普集锦|文章来源:转载

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如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴:心血管疾病的预防和治疗希望更多的是借助心血管疾病(CVD),来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联,那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展,以及饮食和微生物群的串扰机制,基于上述理论,从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响

越来越多的研究表明,肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”,在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。

在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中,饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分,可能与 CVD 易感性有关。


本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念,及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制,包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物,包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后,列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施,作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。



01
饮食变化对肠道菌群的影响


在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前,首先我们来了解一下,饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响?

主要可概括为三个方面:

(1) 快速/短期效应

对在植物性(高纤维)之间切换的人类受试者和以动物为基础的(高脂肪)饮食的研究表明:

所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化,厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加,在动物性饮食中耐胆汁微生物Alistipes和Bilophila增加。然而,即使经过 10 天的干预,短期饮食改变对肠型也没有影响。

(2) 长期影响

尽管微生物群落迅速调节,但长期的饮食干预不仅与成分改变有关,还与生理变化有关。

例如,用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门(变形杆菌门)的丰度增加,这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反,人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化,这表明长期干预是必要的。此外,肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。

(3) 特定饮食引起的特定微生物变化

例如,膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。

有趣的是,不仅是微生物组成,还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如,富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)(红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物)比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高,肠型普氏菌比例较高,并且与 CVD 风险增加有关。

人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变

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Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022



02
CVD中饮食-肠道菌群的串扰


肠屏障功能障碍和炎症

在健康状态下,适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线,它由多种生理成分支持,包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。

然而,心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍,伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加

那么CVD过程中,引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么?

其中一个假设是,长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障,从而增强 LPS 易位全身炎症,导致心血管疾病风险增加

有鉴于此,富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关,而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%

在大型队列研究中,长期(6 个月)食用 HFD 会导致微生物菌群失调,其中革兰氏阴性菌(如Alistipes和Bacteroides)的比例增加,同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时,已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子(例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β)的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK(肌球蛋白轻链激酶)信号通路,重组紧密连接蛋白,包括occludin、ZO-1(Zonula occludens-1)并导致肠漏。

当肠道屏障被破坏时,LPS或病原体可能转移到循环中,引起内毒素血症,从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位,内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4(Toll 样受体 4)相互作用来触发内皮细胞的损伤,并增强 ROS(活性氧)的产生,从而降低内皮细胞 NO(一氧化氮)的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。

这一假设已在动物模型中得到证实,其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重变形菌(革兰氏阴性促炎细菌)和全身 LPS 水平显着增加

此外,西方饮食促进炎症细胞因子(如 TNF-α 和 IL-1β)的上调增加肠道通透性,同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白(如 occludin)。

然而,在人类队列中仍然缺乏数据来解释,由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。

脂质代谢紊乱

除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外,肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。

越来越多的动物和人类研究表明,肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关,如血脂异常或高脂血症,它们是 CVD 发展的主要危险因素

肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇

例如,GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ,而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比,血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。

此外,从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。

这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇,这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。

胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点,最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平

此外,最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点,并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体,粪便胆固醇水平显著降低,血清总胆固醇显著降低

然而,在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果,尽管血浆总胆固醇(TC)上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素

有趣的是,肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的动脉粥样硬化作用

具体而言,与传统小鼠相比,HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异,但与喂食的无菌小鼠相比,富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平(TC≈1.6 mg/dlx103)约两倍配合食物(TC≈0.8 mg/dlx103)。

相比之下,HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍(TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加乳酸杆菌科的丰度降低。然而,最近的研究表明,在晚期主动脉粥样硬化方面,无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。

总之,不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围,以便进行更好的调查。



03
CVD发病中的肠道微生物群代谢物


TMAO

TMAO,是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。

★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO(三甲胺-N-氧化物)

这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物,十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中,主要由特定的肠道微生物酶代谢,产生高水平的三甲胺(TMA)。

具体而言,含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收,并在肝脏中被黄素单加氧酶(FMO,主要是FMO3)氧化,生成TMO

在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株,包括:


  • Anaerococcus hydrogenalis,

  • Clostridium asparagiforme,

  • Clostridium hathewayi,

  • Clostridium sporogenes,

  • Escherichia fergusonii,

  • Proteus penneri,

  • Providencia rettgeri.


此外,TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。

虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定,但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而,最近的一项研究发现,两种细菌菌株Emergencia timonensis和Ihubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。

有趣的是,最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB(γ-丁基甜菜碱,肉碱的前体)→ TMA→ TMAO途径。然而,与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。


★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用

最初的研究表明,高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高,巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强(图1)。

相反,在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中,TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除抑制 (C57BL/6株)。有趣的是,ApoE−/− 研究发现,当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时,小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。

类似地,在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性,并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。

因此,微生物群对于TMAO的产生是必要的,TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展:

1)泡沫细胞形成

微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白(HSP)HSP70或HSP60的表达,这可能触发巨噬细胞中清道夫受体(例如SR-A1)和CD36的激活,以刺激氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的摄取和泡沫细胞的形成。

2)炎症

TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信号通路诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达,包括IL-6、环氧合酶2(COX-2)和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。

循环TMAO的增加促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。

3) 脂质代谢

TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT),导致动脉胆固醇沉积,加速动脉粥样硬化病变

4) 血小板高反应性和血栓形成

饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物,包括凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和胶原,并诱导细胞内钙的释放,导致血小板高反应性。

然而,一些研究显示了相反的结果,表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的,但确切的原因仍有待进一步发现。

最近证明,TMA(而非TMAO)降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时,平均动脉血压显著升高,表明TMA对CVD有有害影响

进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制,还需要进行更多的体内和体外研究。


图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制

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Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022


人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究

大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。

最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列,发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关,包括外周动脉疾病(PAD)、冠状动脉疾病和心肌梗死史。

在临床结果研究中,大量参与者表明,循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中,血浆TMAO的临界值超过6μM,以预测全因死亡率的风险,最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出,CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM

此外,已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。

同样,一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者,发现血浆TMAO水平升高炎症标志物C反应蛋白(CRP)升高之间存在非线性关联。然而,并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如,无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而,中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调,但血浆TMAO水平降低。

相比之下,在一组35-55岁的参与者(n=817)中,在10年的随访中,TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。

有趣的是,最近的一项研究发现,TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关,并与早期慢性肾病(CKD)受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。

然而,仍需对人类队列进行进一步研究,以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。


胆汁酸

胆汁酸(BAs)是羟基化和饱和类固醇,有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子

在人类肝细胞中,初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)由胆固醇通过催化酶合成,如胆固醇7a羟化酶(CYP7A1)、甾醇27羟化酶(CYP27A1)、氧化甾醇7a羟化酶(CYP7B1),其表达受肠道微生物群的调节

然后,初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶(BSH)解结合,该酶由几种共生肠道细菌表达,包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌

除了去结合,肠道微生物如梭菌和真杆菌也是7-脱氢酶的来源,以生成次级胆汁酸,包括来自CDCA的石胆酸(LCA)和来自CA的脱氧胆酸(DCA)。

此外,胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶(HSDHs)催化的,这种酶已在各种细菌中发现,包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。

一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液,胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢,有助于CVD的发展。

最重要的胆汁酸受体之一是FXR,它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。

有趣的是,在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地,ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加,主动脉斑块形成增强。相比之下,对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是,FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。

另一个重要的胆汁酸受体是TGR5,通过继发性胆汁酸激活该受体,可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成

PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体,由次级胆汁酸(如LCA)激活。

与其他受体相比,PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平,从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠,而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠,通过减少巨噬细胞的脂质摄取CD36表达减轻了主动脉病变区域。

尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的,但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。

例如,研究发现,人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低,慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外,较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关

总之,肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展,而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子,仍需进一步研究。


短链脂肪酸

短链脂肪酸是膳食纤维(主要是多糖)发酵的主要微生物产物,主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。

肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言,许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用(图1)。

其中一项研究发现,高纤维饮食补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚,这与改善肠道失调增加拟杆菌的数量有关。

类似地,丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤,而产丁酸盐的细菌(如Roseburia intestinalis)可减少主动脉粥样硬化病变面积

研究发现,Olfr78GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言,丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断,在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而,抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠(而非野生型小鼠)血压升高GPR41升高,与野生型小鼠相比,小鼠也有收缩性高血压

此外,最近的一项研究表明,乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活,从而提高NO的生物利用度,从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用,还需要进行进一步的研究。

★ 人类研究

在人类中,大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现,增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。

在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。

相比之下,最近的一项干预研究报告称,高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说,高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高,这与LDL胆固醇和血压的上调有关;较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而,它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明,需要进一步澄清。


其他肠道菌群代谢物

芳香族氨基酸(AAA)是含有芳香环的氨基酸,包括苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)。

芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质,如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是,研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。

最近,几项研究发现,苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺(PAG)与主要心脏不良事件(如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病)之间存在密切关系。

具体来说,膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸,随后在肝脏中转化为PAGPAG进一步激活G蛋白偶联受体,包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体,以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。

同样,来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯(IS)和来自Tyr的对甲酚硫酸酯(PCS)也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。

这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响

然而,一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。



04
通过肠道菌群预防CVD的饮食干预


饮食模式

健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展(图 2),包括地中海饮食(Med-diet)、阻止高血压的饮食方法(DASH)和间歇性禁食(IF)等喂养模式。

图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法

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Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

 饮食类型

多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。

然而直到最近,才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。

具体来说,地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物(如Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus )显着改变整体肠道微生物组。

特别是,在没有普氏菌的情况下,地中海饮食对 CVD 危险因素(包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态)显示出强大的保护作用

尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素,仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。

 喂养模式

间歇性禁食(IF)是一种重要的饮食喂养模式,是一种周期性能量限制的做法,可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险

具体而言,自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后,肠道微生物群β多样性发生显著变化,这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。

此外,在8周内对患有IF的人群进行临床干预,显著改善了血管舒张参数,减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症,并降低了血浆LPS。有趣的是,短期禁食5天也可以降低血压和体重,调节微生物群,包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。


膳食成分

水果和蔬菜中的多酚

多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物,尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收,并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。

越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。

白藜芦醇(在葡萄、苹果和浆果等水果中发现)已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化,而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。

口服槲皮素(在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现)可以抑制体重增加,改善动脉粥样硬化病变的程度,降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平,减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度,同时增加微生物多样性

在人类受试者中,富含多酚的饮食干预发现,饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae,这些与心脏代谢危险因素(如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇)的改善有关 。

总的来说,水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施,它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。

关于多酚详见这篇文章:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

膳食纤维

膳食纤维是不易消化的碳水化合物,包括水溶性或不溶性形式,通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。

膳食纤维不能被小肠吸收,“喂养”健康的肠道微生物群,导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。

如前所述,短链脂肪酸激活特异性受体,从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。

最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度,并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症

全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平,提高胰岛素敏感性,这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样,人类食用全谷物产品时,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低双歧杆菌含量较高

关于膳食纤维详见这篇文章:如何有针对性的进食或者补充膳食纤维


益生元

益生元是植物源性或不易消化的食物成分,可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。

大多数益生元是膳食纤维,而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖,如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖,它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。

许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响,以改善CVD状况(图2):

1)降低血脂

补充益生元纤维(例如菊粉)可以降低血浆胆固醇水平,并减少肝脏中的TAG积累;

2)减少内毒素血症和炎症

益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量,与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关;

3)降低血压

补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。


益生菌

益生菌被定义为“活的微生物,当给予足够的量时,会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品,如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜,都含有益生菌菌株。

作为益生元,益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展(图2):

1) 改善血管内皮功能

服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样,发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。

2) 降低血糖和氧化活性

益生菌酸奶的干预显著降低血糖提高总抗氧化状态

3) 降低胆固醇

补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。

4) 减轻内毒素血症和炎症

通过恢复肠道屏障功能,通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症,口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外,补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401降低炎症标志物水平,如TNF-α、IL-6、IL-8,这与降低CVD风险有关。

更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章:

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍


食疗中药

一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法(图2)。

小檗碱(BBR),一种生物活性异喹啉生物碱,广泛存在于各种中草药中并从中提取,已被证明具有许多有益的作用。

最近发现,高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢,还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平,这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。

Roseburia菌 详见: 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

此外,BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生,从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。

红曲米(RYR)可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成,而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关,同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度

RYR干预还能改善肠道屏障功能,并通过TLR信号通路减轻炎症

灵芝是一种药用蘑菇,通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌(包括梭菌和真杆菌),来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。



05
结 语


肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一,膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分,从而增加CVD风险

然而,更多的研究数据表明,肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括:

1) 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放,促进动脉粥样硬化的进展;

2) 调节胆汁酸代谢,可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成;

3) 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS,加速动脉粥样硬化形成;

4) 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸,这对CVD的进展起到了一些有益的作用。

这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持,例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群,从而预防改善CVD。当然也包括:来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。




主要参考文献:

Xufei Zhang, PhilippeGérard. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022,Mar: 1528-1540. doi: org/10.1016/j.csbj.2022.03.028

Safari Z, Gérard P. The links between the gut microbiome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Cell Mol Life Sci. 2019 Apr;76(8):1541-1558. doi: 10.1007/s00018-019-03011-w. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30683985.

Bapteste E, Gérard P, Larose C,et al., The Epistemic Revolution Induced by Microbiome Studies: An Interdisciplinary View. Biology (Basel). 2021 Jul 12;10(7):651. doi: 10.3390/biology10070651. PMID: 34356506; PMCID: PMC8301382.

Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.


本文转自:谷禾健康



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