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[转载]肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

已有 844 次阅读 2021-10-12 10:38 |系统分类:科普集锦|文章来源:转载

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在过去的 20 年中,膳食(多)酚类化合物作为具有预防慢性疾病的抗氧化剂受到了关注。而临床试验中证据很弱,主要因为个体间的差异很大。多酚的生物利用度低(5%–10% 被小肠吸收)。这些化合物的生物利用度严格取决于肠道微生物的酶促机制


最近,鉴定参与肠道多酚转化的细菌越来越受到关注。已经表征了几种催化酚类物质代谢的菌群及其分解代谢途径。大多数描述的参与多酚转化的属是双歧杆菌、拟杆菌和厚壁菌。微生物会受到外部因素(例如饮食、药物和体育锻炼)、宿主的地理分布和个体差异的影响。肠道微生物群组成的年龄相关变化可能会影响某些营养素的生物利用度,包括其代谢活性介质。


特定的代谢型会产生对健康影响的生物活性代谢物代谢型还可以反映肠道微生物群的组成和代谢状态,并且可能是通过肠道微生物群介导的潜在多酚健康影响的生物标志物。


基于最近的研究成果,本文将综合介绍膳食多酚以及其生物利用转化与肠道菌群的互作对人体健康的影响,为我们如何结合肠道微生物群选择和摄入膳食多酚提供一些视野。



01

膳食多酚及其有益作用


膳食多酚是一组生物活性植物化学物质,主要存在于各种水果、蔬菜、种子、草药和饮料(啤酒、葡萄酒、果汁、咖啡、茶和巧克力)中,少量存在于干豆类和谷物中。食物中,这些化合物具有多种生态作用,从抵御生物和非生物压力因素到界内交流


基于中心吡喃环的氧化态将黄铜类细分为几个亚类


类黄酮

类黄酮主要是黄烷醇、黄酮、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮

非类黄酮

非黄酮类化合物主要类别是酚酸,可细分为苯甲酸衍生物,例如没食子酸和原儿茶酸,肉桂酸衍生物,包括香豆酸、咖啡酸、阿魏酸



第二个主要组主要由芪类组成,白藜芦醇是主要代表,以顺式和反式异构形式存在。另一个重要的非黄酮类化合物是由两个苯丙烷单元氧化二聚产生的木脂素


黄烷醇是食物中最常见的类黄酮形式,其最丰富的来源是洋葱、西兰花、茶、苹果、红酒、蓝莓、杏仁和开心果


黄烷酮丰富的食物包括橘类水果,如柠檬、葡萄柚和橙子


花青素是存在于红色水果和蔬菜(例如覆盆子、接骨木莓、草莓、石榴、卷心菜、红洋葱)中的水溶性黄酮类化合物。黄酮来源的有针叶樱桃、杏、橄榄油、蜂蜜、苹果、木瓜和芒果


异黄酮是主要存在于豆科植物中的生物活性化合物,少量(浓度低于 0.1 毫克/千克)存在于杏、干枣、醋栗、芒果、李子、新鲜椰子和芝麻,而发现二苯乙烯存在于葡萄、红酒和浆果中。


红色、深色水果和蔬菜,如草莓和黑莓、黑萝卜、洋葱和茶,是也是酚酸的重要来源。


红葡萄酒中常含有芪,豆制品中常含有异黄酮。  亚麻籽和芸苔属蔬菜中含有大量木脂素; 其他,如松脂醇、落叶松脂醇通常也存在于许多食物中。


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Davinelli S  &Scapagnini G. Biofactors. 2021 


多酚是有效的抗氧化化合物,能够抗氧化应激和慢性炎症。许多研究都集中在它们的有益抗炎、镇痛活性和抗菌、血管舒张、抗过敏和抗癌作用。最近的研究表明,有益作用还与多酚与主要细胞信号传导和基因调控途径相互作用以及调节肠道微生物群的能力有关。例如,多酚可以通过抑制特定细菌种类的生长来影响F/B比。事实上,已经通过体外、离体和动物试验证明了不同酚类化合物(尤其是黄酮类化合物)的一系列药理作用然而,这些化合物的健康影响取决于它们的生物利用度,以及它们被吸收、代谢和从体内清除也很重要。




02

膳食多酚的摄入量、生物利用度和稳定性


2.1 摄入量


众所周知,测量膳食摄入量是困难的,单一的方法无法完美地估计膳食摄入量,尤其是在关注微量营养素和生物活性化合物(如多酚)时。对此,最近的一项研究估计整个人群(包括北美和南美、欧洲、亚洲和澳大利亚)的总多酚摄入量约为 900 毫克/天;该值因受试者目标群体的差异而异。此外,发现膳食多酚的主要来源水果和蔬菜、咖啡、茶和红酒


多酚摄入量可能受到其他几个因素的影响,例如饮食习惯、人口特征(例如性别、年龄和文化因素)和地理区域。总体而言,与男性相比,女性摄入量更高,这首先是在考虑能量标准化时。在这方面,与男性相比,女性是水果和蔬菜的消费意愿更强烈,而男性是饮料和咖啡的更高消费者。


2.2 利用度


在了解其生物利用度之前,我们先看下膳食多酚的代谢过程。


由于其复杂的结构和高分子量,只有5-10% 摄入的膳食多酚可在小肠中直接吸收。

而大部分(90-95%)是以其完整形式到达结肠,并依次进行肠道发酵

产生的多酚代谢物在吸收后将通过门静脉到达肝脏并进一步经历广泛降解形成活性代谢产物(甲基化、葡萄苷酸化和硫酸化)。

此后,代谢产物将进入系统循环并到达目标组织和细胞,剩余和未使用的代谢产物通过尿液排泄。


膳食多酚的代谢

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Vemana Gowd, et al.,Trends in Food Science & Technology, 2019


多酚摄入量生物可及性和生物利用度密切相关。在这方面,胃肠消化过程中食物基质中多酚的释放,即生物可及性,将对生物利用度产生重大影响,即酚类化合物的潜在吸收可用于随后的代谢途径。事实上,在植物性食物中,多酚等生物活性化合物被包裹在由膳食纤维形成的复杂大分子网络中,通常在胃肠道消化不同阶段释放。通过这种方式,它们可以在小肠和/或大肠中被吸收,从而发挥其真正的生物效应


根据与其他食物基质成分发生的分子相互作用,可以增强或减弱多酚的生物可及性和生物利用度。因此,为了评估多酚的生物利用度,一些研究论文深化了对纤维与这些植物化学物质之间可能相互作用的研究。膳食纤维可能作为一种“控制机制”,用于监测消化道不同部位(下部或上部)生物可及的多酚部分


大多数黄酮类物质在小肠中吸收较差,在大肠中代谢率较高。异黄酮似乎是吸收最好的膳食类黄酮;儿茶素、黄烷酮和黄酮醇糖苷是中间体,而原花青素、黄烷-3-醇没食子酸酯和花青素的吸收最差。


膳食多酚的生物利用度主要取决于肠道微生物群的组成

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Westfall S, et al., Front Neurosci. 2019


膳食多酚与肠道微生物群的调节有关,这些微生物将多酚转化为活性和生物可利用的代谢物;因此,肠道微生物群的变化会影响多酚活性


肠道细菌显示出不同的去糖基化活性,因此释放的苷元可能在较小程度上被吸收,更有可能降解为更简单的酚类衍生物 。结肠微生物群对黄酮苷元的降解涉及 C 环裂解和影响官能团的反应,如脱羟基、脱甲基或脱羧


很明显,膳食多酚的有益作用似乎更多是由于在胃肠道中形成的酚类代谢物,主要来自肠道细菌的作用而不是食物中发现的原始形式


结肠微生物群主要负责将母体酚结构分解成一系列低分子量的代谢物。这些微生物衍生的酚类物质比食物中发现的原始化合物更易吸收,对个体健康更有益。


2.3 稳定性


膳食多酚及其肠道微生物群代谢物通常被归类为抗氧化剂。然而,它们与酶、转录因子和受体相互作用的能力强烈表明它们可能充当信号分子,并在细胞和分子水平上发挥其有益作用。已发现这些化合物与血管疾病和神经变性,以及血脂、眼部疾病和血压的改善有关。 


肠道微生物群通过多酶促反应影响膳食多酚的稳定性,包括去糖基化、硫酸化、葡糖醛酸化、苯并-γ-吡喃酮系统的 C环裂解、脱羟基、脱羧和氢化。


首先,大多数O-糖苷被转移到苷元,进一步结合到O-葡萄糖醛酸和/或O-硫酸盐形式。然后肠道微生物进行分解代谢转化,如芳环的碳碳分离、烯烃部分的脱羧、氢化和脱羟基。例如,槲皮素 3-O-葡萄糖苷被肠道细菌转化为间苯三酚、2,4,6-三羟基苯甲酸和原儿茶酸。花青素经常被肠道微生物群代谢形成 2,4,6-三羟基苯乙酸和原儿茶酸姜黄素被分解代谢为氢化物,O-葡萄糖醛酸、去甲基和O-硫酸盐形式。肠道微生物群通过脱羟基和分子内缩合将鞣花酸转化为尿石素。花青素葡萄糖苷主要在人结肠中转化为 3,4-二羟基苯甲酸



03

肠道微生物对多酚的生物转化


多酚产生健康益处的能力可能至少部分是由于与肠道微生物群的双向串扰。与肠道微生物群的相互作用导致母体化合物的生化转化为更具生物利用度的代谢物


肠道微生物群进行的三个主要分解代谢过程是水解、裂解和还原反应。 在这些分解代谢反应之后,释放的苷元可能进行 II 期代谢并被肠道微生物群转化为简单的酚类衍生物,从而促进身体吸收


下面,我们将简要讨论由肠道微生物群介导的多酚的主要分解代谢反应。


3.1 水解作用


由于它们以糖苷的形式存在,多酚的生物利用度是有限的,尤其是鼠李糖苷它不能被人体肠道酶水解。因此,这些多酚在吸收前需要被肠道微生物酶水解。 一些研究报道了乳杆菌和双歧杆菌菌株从黄酮类鼠李糖苷中释放鼠李糖。


然而,其他肠道细菌,如拟杆菌、肠球菌和肠杆菌,也显示出这种活性。例如,芦丁和地奥司明被肠球菌、拟杆菌、厚壁菌和布劳特氏菌水解,导致槲皮素和地奥司米丁以其苷元形式释放。 尽管开环异落叶松树脂二葡糖苷(一种常见的亚麻籽木脂素)在胃肠道、乳杆菌和双歧杆菌可以增强其水解,提高生物利用度。另一个很好的例子是动物双歧杆菌,它参与绿原酸水解释放咖啡酸。鞣花单宁(Ellagitannins),一个典型的例子,可水解的单宁,在上消化道消化过程中自发水解成鞣花酸。


3.2  裂解作用


肠道微生物群对多酚的关键分解代谢活动是碳环的打开C C键的断裂和甲基醚的去除。这些反应是由肠道细菌(例如梭状芽孢杆菌)和 Coriobacteriaceae的成员进行的。 在类黄酮的情况下,水解后释放的苷元通过 C 环裂解被分解代谢。 例如,类黄酮 C 环裂解将异黄酮黄豆苷元转化为 O-desmethylangolensin 和雌马酚。

【注:O-Desmethylangolensin 是大豆异黄酮经过肠道微生物代谢的代谢物,具有抗氧化活性。】

黄豆苷元生物转化为雌马酚(一种具有植物雌激素样活性的代谢物)严格依赖于肠道微生物群的组成。


Eggerthella菌和一些 Slackia属的细菌是产雌马酚的细菌。涉及 Cring 打开和 CC 键断裂的微生物分解代谢活动也与不可吸收的低聚黄酮类化合物转化为更具生物利用度的酚类代谢物高度相关。大多数到达结肠的绿原酸,水解发生时,环裂解导致咖啡酸奎宁酸的释放。鞣花酸转化为尿石素M5,一种鞣花单宁的微生物代谢物,涉及内酯开环和脱羧反应。这些反应由属于Gordonibacter 属的菌株催化

3.3 还原反应


多酚的不同还原反应,如双键加氢、羰基还原和脱羟基,也由道微生物催化。这些微生物还原的主要多酚底物包括鞣花酸、咖啡酸和异黄酮。已经确定了许多负责这些反应的肠道微生物。例如,黄豆苷元的苷元被称为 MRG-1 的 Coprobacillus 菌株还原为二氢黄豆苷元。然后,二氢黄豆苷元被 Eggerthella 菌株氢化成雌马酚。肠道细菌可以以非常特殊的方式从酚类分子中去除羟基,这一特征已在鞣花酸的分解代谢中得到深入研究,其中涉及用于生产不同的尿石素谱。在人类中,有特定的代谢型负责合成尿石素,并且已经表征了参与这种代谢转化的细菌种类。

Gordonibacter urolithinfaciens 和 Gordonibacter pamelaeae 能够提供尿石素,而最近发现的Ellagibacter isourolithinifaciens可以产生异尿石素, 肠道细菌,例如梭状芽孢杆菌属的成员,对于催化二羟基反应和转化也是必不可少的,将木脂素转化为肠木脂素(例如,肠二醇和肠内酯)。

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04

膳食多酚对宿主肠道微生物群的调节


对菌群构成影响 


一般来说,口服多酚在上消化道的吸收相对较低;很大一部分多酚积聚在结肠中,影响和改变肠道微生物群的组成。摄入多酚可能通过促进有益细菌的生长和/或抑制有害细菌的生长来调节肠道微生物群,从而使宿主受益。随机,双盲,安慰剂对照的人类试验表明,经口摄入没食子儿茶素-3-没食子酸酯和白藜芦醇,持续12周显著降低超重男性拟杆菌的粪便丰度和趋向于降低Faecalibacterium prausnitzii的丰度。


在高脂饮食中补充膳食葡萄多酚导致肠道微生物群落结构发生显著变化,包括厚壁菌门与拟杆菌门的比例降低以及AKK菌的大量繁殖。膳食多酚促进肠道细菌Akkermansia muciniphila 的生长并减轻高脂饮食诱导的代谢综合征。

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Vemana Gowd, et al.,Trends in Food Science & Technology, 2019


槲皮素膳食给药(30毫克/千克体重/天)中,通过降低厚壁菌/拟杆菌比率和降低肥胖关联细菌。除了纯多酚外,富含多酚的食物/提取物的给药也改变了肠道微生物群的组成。犬类摄入绿茶多酚提取物 18 周可抑制拟杆菌和梭杆菌的丰度,并增加厚壁菌门 。


用偶氮甲烷/DSS 治疗小鼠 12 周后,来自黑树莓的膳食花青素(饮食中 3.5 和 7.0 μmol/g,相当于饮食中 5% 和 10% 冻干黑树莓粉中的花青素含量)增加了粪便中有益菌丰度,如Faecalibacterium prausnitzii、乳酸杆菌和直肠真杆菌,并减少病原体的丰度,如脱硫弧菌属和肠球菌属


同样,在最近的一项研究中,将野生蓝莓多酚提取物和从蓝莓中分离的部分(包括聚合度小于四个酚酸和黄酮醇的低聚原花青素)给药于高脂肪高蔗糖饮食诱导的肥胖小鼠促进了多酚降解细菌Adlercreutzia equilifaciens的生长,表明将这些细菌纳入多酚代谢可能通过产生参与这些过程的生物活性分子来改善肥胖和糖尿病的代谢紊乱


人类试验中多酚和富含多酚的食物对菌群失调的调节

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Molinari R,et al., Biofactors. 2021


 短链脂肪酸


肠道微生物群可以利用未消化的食物产生短链脂肪酸,如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐,这些短链脂肪酸在维持人类健康方面发挥着重要作用。补充多酚可以通过改变肠道微生物群的组成和功能来改变短链脂肪酸的产生。绿原酸、咖啡酸、芦丁和槲皮素的体外发酵显著增加了丙酸和丁酸的产量,咖啡酸发酵显示丁酸和丙酸的产量增加最高。相反,在人类中使用波森莓饮料和在高脂肪饮食治疗的大鼠中使用反式白藜芦醇对短链脂肪酸的产生没有造成显著差异。


不同类型的多酚、实验模型和肠道微生物群的复杂性可能是造成差异的潜在原因



  • 橙皮苷 v.s. 橙皮素


在另一项研究中,评估了橙皮苷(饮食中 1%)及其苷元橙皮素(饮食中 0.5%)对大鼠肠道微生物群产生短链脂肪酸的影响。已经发现,橙皮素的摄入显着提高了盲肠总短链脂肪酸(乙酸、丙酸和丁酸),而橙皮苷与对照饮食相比没有显着影响,这归因于它们对生产和活性的可能不同影响微生物酶



  • 不同苹果品种及苹果制品


短链脂肪酸的生产受到来自两个苹果品种(Marie Ménard 和 Avrolles 品种)的不同冻干苹果制品(水果、酶解水果、分离的细胞壁、分离的原花青素或苹果酒)的原花青素的影响。与其他制剂相比,未消化的冻干苹果显示出更高的短链脂肪酸产量。此外,发现长链原花青素的存在能够抑制短链脂肪酸的产生,这很可能取决于对细胞壁降解微生物酶的抑制



  • 绿茶提取物 v.s. 红茶提取物


2018年日本的一项研究发现喂食脱咖啡因绿茶或红茶提取物的 Wistar 大鼠的盲肠中短链脂肪酸的水平已以不同的方式受两种提取物的影响。


与对照饮食相比,施用 10g/kg 的绿茶提取物限制了短链脂肪酸的产生,而饲喂 10 g/kg 的红茶提取物不会显着影响盲肠食糜中的短链脂肪酸水平。值得注意的是,含有绿茶提取物的饮食导致大部分未消化的淀粉从粪便中排出,这表明红茶提取物可能对胰腺α-淀粉酶有抑制作用,导致盲肠中有更多的淀粉可用于生产短链脂肪酸


粘液产生和腔内含氧量


结肠粘液是抵抗肠道病原体的第一道屏障,这可能归因于粘蛋白和糖蛋白的凝胶形成特性。黏液屏障的耗竭会导致大量病原体侵蚀,导致结肠炎症,因此黏液屏障的完整性对结肠健康至关重要。


发现多酚能够促进粘液的分泌。蔓越莓原花青素通过增加白细胞介素IL-4和IL-13促进粘液分泌,刺激杯状细胞增殖和 MUC2 产生。多酚处理可以促进特定细菌的生长,例如Akkermansia ,这些降解粘蛋白的细菌刺激了粘蛋白的产生。此外,多酚可通过抑制粘液腐蚀细菌的生长来防止粘液腐蚀。例如,石榴皮提取物抑制了柠檬酸杆菌(一种可以降解粘液的病原体)的过度生长,从而减少了柠檬酸杆菌感染小鼠的结肠。


多酚可能会促进肠道微生物群组成的整体平衡,以保持粘液的完整性,尽管多酚可能不会抑制特定的粘蛋白降解细菌。例如,槲皮素的给药改变了肠道微生物群组成的平衡,并维持了结肠炎小鼠粘液的完整性,尽管槲皮素并没有显着抑制啮齿类柠檬酸杆菌的生长。总的来说,这些发现表明多酚可以通过刺激粘蛋白的分泌、抑制粘液降解细菌的生长、改善肠道微生物群组成的平衡从而减少粘液的损伤来维持粘液的完整性。


氧化还原稳态对于维持正常的细胞代谢和功能很重要。活性氧 (ROS) 的过度产生导致氧化应激,这与炎症有关。抑制大肠中 ROS 的过度产生对结肠健康具有重要意义。重要的是,氧化还原状态可以改变肠道微生物群的组成。具有较高的ROS产生在小鼠的小肠相关联的多种氧化还原状态显示较低的香农的多样性。在衰老模型中,小鼠年龄越大,ROS 产生越多,香农多样性降低,梭菌减少,拟杆菌门S24-7菌增加。


N-乙酰半胱氨酸对小鼠ROS 的消除增加了与S24-7减少和厚壁菌门增加相关的香农多样性。多酚可直接与 ROS 反应并清除ROS维持全身氧化还原稳态,最终改善肠道微生物群的平衡。例如,柿子醋多酚抑制 HepG2 细胞(肝癌细胞)中 ROS 的过度产生。β-胡萝卜素和葡萄多酚提取物降低肠道中的 ROS 水平,绿茶多酚减少了 Pb 诱导的 ROS 生成。此外,共生细菌和肠上皮细胞之间的相互作用可以触发 ROS 的产生。


鼠李糖乳杆菌刺激肠上皮细胞局部 ROS 的产生,导致 Ubc12 等关键酶的氧化,从而抑制 NF-κB 活化并随后减少炎症反应。因此,多酚对乳酸杆菌的富集或其对上皮细胞的粘附能力增加,例如田菁花提取物和苹果皮提取物,显示调节 ROS 生成和炎症反应的潜力。


肠道免疫系统和炎症


肠道免疫系统具有多种细胞类型。肠道免疫可以分为由上皮细胞和抗原呈递细胞 (APC) 组成的先天成分,以及由淋巴细胞组成的适应性成分。自适应成分本身可以分为响应的诱导和效应位点。诱导位点基本上是派尔斑,即孤立的淋巴滤泡。效应位点是遍布整个粘膜高度的免疫细胞。


适应性免疫系统由高度特化的全身细胞和消除或抑制病原体生长的过程组成。适应性免疫细胞最初是通过树突状细胞 (DC) 的交叉引发来刺激的。适应性免疫系统的细胞涉及各种细胞类型,例如淋巴细胞的主要类型 T 细胞和 B 细胞


在肠道中,即使没有感染,也会在基础水平激活 T 淋巴细胞。这种激活在很大程度上依赖于肠道细菌,并在维持肠道稳态方面发挥作用。特别是,Th17 和 Treg 之间存在良好的平衡。当这种平衡被打破时,就会导致不受控制的肠道炎症,例如克罗恩病。


【温馨提示:接下来几段内容涉及一些关于免疫的专业名词缩写,如不熟悉可先查阅了解,此处不详述】


多酚在适应性免疫系统/微生物群中的作用


肠道慢性炎症综合征和肠道微生物群之间的关系与免疫系统功能障碍和各种促炎细胞因子的产生密切相关。因此,通过饮食化合物(如多酚)单独或与益生菌联合调节免疫细胞可能是对抗这些疾病的好策略。


2018 年一项研究表明,含有一种富含多种不同多酚的工程番茄果实的饮食能够改变健康小鼠的肠道微生物组成,并部分限制宿主炎症反应


非常有趣的是,多酚干预 2 周后小鼠的黄杆菌Oscillospira的相对数量下降。作者强调了粘膜能量代谢的下调、微生物特征的变化和肠道炎症的减弱,这些事件可能是云莓喂养小鼠与越橘喂养小鼠相比腺瘤尺寸较小的原因。


更具体地说,云莓饮食降低了上皮内与总粘膜 CD3+的比例T 淋巴细胞,非常有趣的是,浆果喂养改变了盲肠内容物中的主要细菌多样性,其中越橘喂养的小鼠的微生物特征被确定比其他治疗更加多样化。尤其毛螺菌科,毛螺菌科通常被认为是共生菌或有益菌。此外,云莓喂养小鼠的微生物特征与较小的腺瘤大小相关并聚集在一起,表明肠道微生物群受到云莓喂养的调节,腺瘤的生长减慢


此外,其他研究表明,即使存在其他营养物质(如蛋白质和碳水化合物),flavan-3-ol 单体(黄烷-3-醇)(如表儿茶素和儿茶素)也可能影响肠道微生物群。据观察,儿茶素显着阻碍了溶组织梭菌的生长,并加强了大肠杆菌球状梭菌以及直肠真杆菌组成员的生长,而双歧杆菌和乳杆菌属的生长则受到了抑制。


肠道微生物群产生耐受性反应,影响肠道 DCs 并抑制 Th17 细胞抗炎途径,可以通过能够调节肠道微生物群并随后减弱炎症途径的多酚来改善。多酚可以直接改变 CD4+ T 细胞的活化和极化。例如,当用姜黄素处理小鼠时,观察到粘膜 CD4+ T 细胞和 B 细胞增加,腺瘤形成减少。


此外,白藜芦醇和姜黄素能够改变 B 细胞的活性,这可以通过显着抑制淋巴因子分泌、抗体产生和增殖来证明 。分子机制似乎包括几种转录因子,例如信号转导和转录激活因子 (STAT) 和核因子-κB (NFκB) 的成员及细胞表面受体表达的调节(如CD28/CTLA-4).


事实上,白藜芦醇和姜黄素可以降低 CD28 和 CD80 的表达,同时增加 CTLA-4 和 IL-10 的产生。这种调节很重要,因为可以通过改变 CD28/CTLA-4 的表达来减少或增强 T 细胞受体信号,已知 IL-10 会限制免疫反应。核因子也包括在内,因为激活的CD4+T细胞中的NF-κB p65 核易位在姜黄素饮食中受到抑制。


姜黄素调节人 CD4+ T 细胞中的STAT4 激活并降低它们在 Th1 细胞中的分化能力。Th17 的极化似乎也受苹果多酚的调节。它们减少了与鼠硫酸葡聚糖诱导的结肠炎相关的 T 细胞 IL-17 的产生。此外,关于实验性自身免疫性脑炎,白藜芦醇增加了IL-17 + /IL-10 + /Th17 细胞的产生


因此,从这些数据可以推断,多酚可能通过对 T 细胞的直接和间接作用来减轻 Th1 和 Th17 炎症过程,而人类白细胞抗原 (HLA) II 类介导的恶性 B 细胞免疫识别可以增强。此外,在另一个背景下显示白藜芦醇可以改变 Th17 分化过程。事实上,白藜芦醇使转录因子 STAT3 脱乙酰化,该因子无法产生视黄酸相关孤儿受体-γt(RORγt),这是淋巴细胞分化过程中必不可少的转录核因子。这样,白藜芦醇和其他多酚可以通过阻断白介素相关的 Th17 和破坏 Th17 极化来作用于各种炎症性疾病。通过免疫反应状态的作用,多酚在一定程度上决定了患有各种疾病的患者的治疗结果,尤其是炎症成分起主要作用的疾病。


多酚在肠道适应性免疫反应中的另一个潜在作用可能是它们对 Treg 细胞的作用,Treg 细胞在保持免疫耐受和抑制自身免疫方面发挥关键作用。Treg 细胞有助于逃避免疫监视,抑制 CD4 +、CD8 + T 细胞、DC、成骨细胞、巨噬细胞、B 细胞、NK 细胞和肥大细胞等细胞群,从而避免免疫病理、过敏或自身免疫性疾病,并有助于发展对器官移植的免疫耐受性。生化分析表明 TGFβ 和 FoxP3 存在于多酚作用中,TGFβ 的产生被白藜芦醇下调 、姜黄素和染料木素,诱导Treg 细胞活性的抑制。姜黄素下调 CD4+ CD25+ Treg细胞中FoxP3抑制功能和表达。


有趣的是,在小鼠肠道中,姜黄素处理的 DC 诱导幼稚 CD4 + T 细胞分化为类似 Treg 细胞,包括产生 IL-10 的细菌抗原特异性 Tr1 细胞和 CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg。


事实上,在 TGFβ 存在的情况下,CD4+ CD25 - T 细胞可以通过 T 细胞受体 (TCR) 刺激转化为 CD25 + Treg ,并且在高剂量的 IL-10 存在下,抗原特异性 Tr1 细胞可以由抗原诱导。这种调节性T细胞抑制抗原特异性T细胞活化的体外和抑制由于抗原特异性致病性T细胞的结肠炎体内


相反,在非肿瘤环境中,表没食子儿茶素-没食子酸酯 (EGCG) 可以作为 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 抑制剂并诱导 FoxP3 表达以及增加体内Treg 数量。此外,IL-10 在染料木素和姜黄素的存在时被下调,随后,效应 T 细胞破坏癌细胞的能力增强,针对肿瘤的 2 型免疫反应增强。另一个例子,当在C57BL/6 小鼠大脑中动脉闭塞发病后立即应用 3 天时,白藜芦醇提供了 Th1 和 Th2 之间的平衡,朝向 Th2 极化,并使 Treg 和 Th17 之间的平衡向 Treg 倾斜。


小肠固有层,并通过在缺血后 3 天改变肠道菌群来减弱小肠促炎细胞因子的表达 



 多酚在先天免疫系统/微生物群中的作用


先天免疫系统,也称为非特异性免疫系统和二级防线,涉及以非特异性方式保护宿主免受其他生物体感染的细胞和机制。


当先天免疫系统感知到有关肠道微生物群落代谢状态的信息时,先天免疫系统会发送信号以在组织水平上适应宿主生理机能。此外,肠道微生物组的组成和功能可能受先天免疫系统的调节。基于人类和小鼠研究的遗传发现表明,先天免疫系统显着调节微生物群的组成和个体间差异。已证明 TLR、Nod 样受体和 C 型凝集素等先天免疫途径在宿主-微生物群共生中发挥重要作用。例如,在先天免疫缺陷小鼠模型中,例如没有 NOD2、NLRP6 或 TLR5 的小鼠,已经报道了微生物组成的改变,也称为生态失调。相应地,先天免疫系统可能通过促进有益微生物的生长来维持稳定的肠道微生物群落。


尽管有大量关于巨噬细胞和多酚的研究涉及癌症、自身免疫性疾病、炎症和冠心病等不同领域,但很少有研究关注多酚对巨噬细胞与肠道微生物群的影响。例如,山茶科山茶属Camellia sinensis(乌龙茶、白茶、黄色茶、绿色茶、黑茶和红茶)和山苍子(鹰茶)显著减少促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α、IL-6 和 IL-12) 并增加脂多糖刺激的 RAW 264.7 巨噬细胞和 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型中的抗炎细胞因子 (IL-10)。


这些茶提取物对肠道微生物群起到益生元的作用,因为它们增加了潜在有益细菌(如双歧杆菌和粪杆菌)的数量,并减少了潜在有害细菌(如粘螺菌和拟杆菌)的数量。


绿原酸通过抑制活性 NF 显着抑制 IFNγ、肿瘤坏死因子 α (TNFα) 和 IL-6 的分泌以及 CD177+ 中性粒细胞、CD3+ T 细胞和 F4/80⁺ 巨噬细胞的结肠浸润-κB 信号通路。同样,芦荟代谢产物衍生物,一种含有多酚类蒽醌的芦荟叶,可减少小鼠腹腔巨噬细胞产生的一氧化氮 (NO)、TNFα 和 IL-12。此外,芦荟的给药显着降低了巨噬细胞产生的 NO 水平,并在 脂多糖诱导的败血症小鼠中表现出对败血症相关死亡的保护作用。


在先天反应中发挥重要作用的其他免疫细胞是 DC。最近的一项研究表明,用姜黄素纳米颗粒处理会增加粪便中的丁酸水平和产生丁酸的细菌的数量。这与结肠粘膜中 CD4 + Foxp3 +调节性 T 细胞和 CD103 + CD8α 调节性 DC 的扩增增加有关,因此可以成为治疗炎症性疾病的有希望的治疗选择。这一点很重要,因为 DC 的可塑性可能使它们能够根据肠道微环境中接收到的信号调整其功能,特别是通过微生物群 。


生化分析揭示了涉及转录因子 STAT 和 NF-κB、激酶、环加氧酶 (COX) 的常见机制。事实上,多酚会阻碍 COX-2 表达、前列腺素 E2 (PGE2) 的产生、激活以及 STAT1 与干扰素调节因子 1 (IRF-1) 启动子响应 IFNγ 的 DNA 结合。多酚的作用可由激酶等不同因素提供,因为多酚预处理的 DC 抑制脂多糖 诱导的 MAPK,如 p38、JNK、ERK1/2 和 NF-κB p65 易位。


这些数据共同表明,多酚可以通过破坏 T 细胞分化、限制 DC 成熟或抑制巨噬细胞,以及随后产生促炎细胞因子的能力作用于免疫细胞。这些事件可能会促进耐受性状态,并可能限制各种病理生理障碍中的炎症过程


肠道老化和衰老


老龄化是一个生理过程,只要人口老龄化和寿命更长,它就会对社会构成巨大挑战。营养与衰老密切相关,因此良好的饮食习惯可以使衰老过程更健康。在这方面的突出点是肠道微生物群的组成随着衰老和相关疾病结果发生显著变化。肠道微生物群组成的年龄相关变化导致微生物群多样性降低,亚优势种、某些变形菌和蛋白水解菌的丰度增加,而糖分解菌的减少、优势种的丰度、厚壁菌门与硬壁菌门的比例增加。


尽管生活方式、地域和个体间存在差异,但老年人、年轻人和中年人的肠道微生物群组成差异很大。 在老年人中,随着促炎细菌的积累和有益微生物水平的降低,肠道微生物群的组成的多样性显著下降。 此外,老年人的成分变化通常与衰老相关病理的发生同时发生。肠道微生物群和饮食之间的相互作用是衰老和营养研究的一个非常有趣的领域,也是创新治疗工具的潜在目标。

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Davinelli S  &Scapagnini G. Biofactors. 2021 


多酚在衰老中的作用已被广泛记录服用富含多酚的食物或富含这些化合物的提取物可能会降低与年龄相关疾病相关的风险因素。 多酚是潜在的抗衰老剂,因为它们能够调节许多衰老标志,包括端粒磨损、细胞衰老、自噬、氧化损伤和炎症。 尽管多酚与老化肠道微生物群之间相互作用的证据仍然有限,但越来越多的研究表明,多酚对肠道常驻菌群发挥调节作用,促进衰老过程中的肠道健康。


膳食多酚对老化肠道微生物群的潜在调节作用


肠道微生物群在衰老通常会破坏的各种生理过程中起着关键的稳态作用。


尽管关于衰老肠道的数据有限,但越来越多的临床前研究证据表明,膳食多酚治疗可以调节微生物群落的组成并预防与衰老相关的肠道菌群失调。 例如,在柠檬和芒果中发现的几种多酚已被确定为促进属于不同属的促进健康的细菌的生长,如双歧杆菌、乳杆菌、阿克曼氏菌和克里斯滕菌科


  • 柠檬多酚

据报道,长期摄入柠檬多酚可将寿命延长 3 周,并改善肠道微生物群与衰老相关的变化。 这些抗衰老作用拟杆菌属、乳杆菌属普氏菌属的积极变化有关。 他们还发现 F/B 比率有所改善,正如所讨论的,这表明肠道菌群失调与衰老相关。 据报道,越橘花青素提取物的摄入有效地调节了衰老大鼠的肠道组成,包括调节 F/B 比。食用越橘花青素后,属于乳酸杆菌属、拟杆菌属和异芽孢杆菌属的有益肠道细菌的生长被诱导。 同样的提取物还抑制了对肠道有害的细菌生长,例如 Euryarchaeota 组中的物种。因此,越橘花青素提取物成功应用于调节衰老大鼠的肠道微生物群。



  • 葡萄中酚类成分

在另一项研究长期(14 个月)摄入葡萄渣中的酚类成分对大鼠肠道微生物群的影响中发现,这种长期给药选择性地将肠道微生物群调节为更健康的表型益生菌的比例更高,梭状芽孢杆菌含量更低。因此,长期食用酚类化合物可以减少肠道细菌数量与年龄相关的变化



  • 儿茶素、花青素

多项动物研究还表明,服用儿茶素、花青素和原花青素可促进乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌、罗斯布里亚菌和粪杆菌属的生长。在许多情况下,这些益生元效应伴随着短链脂肪酸(例如丁酸盐)产量增加和炎症介质浓度的降低。其他酚类化合物,例如木脂素和芪,在动物模型中增加了乳杆菌双歧杆菌的丰度。



  • 白藜芦醇

食用白藜芦醇可减轻结肠炎小鼠模型中的炎症状态并恢复微生物群多样性。新的证据表明,红酒中的白藜芦醇能通过支持短链脂肪酸的产生来预防阿尔茨海默病 (AD),短链脂肪酸会干扰有毒的 β-淀粉样蛋白聚集体形成。在AD背景下,白藜芦醇的消耗与较高比例的有益菌有关,例如 F. prausnitziiAkkermansia 物种和具有脑抗炎特性的产丁酸盐细菌。 



  • 姜黄素

姜黄素是一种从姜黄(姜黄)根茎中分离出来的著名多酚化合物,近年来因其调节肠道微生物群组成的能力而备受关注。

在阿尔茨海默病的动物模型中,发现姜黄素治疗通过减少海马中淀粉样斑块的负担来改善认知能力。同样,姜黄素水平显着降低了拟杆菌科、普氏菌科和乳杆菌科的存在,这些菌与阿尔茨海默病发展有关。 在去卵巢的大鼠(即更年期模型)中,姜黄素能够部分逆转多样性的变化 肠道微生物群,增加 F/B 比并降低 Anaerotruncus 和 Helicobacter 属的丰度。

癌症可以被认为是一种与年龄有关的疾病,因为大多数癌症的发病率随着年龄的增长而增加。已经清楚地证明,姜黄素治疗降低了在癌症患者中发现的与癌症相关的分类群的微生物丰度(例如普氏菌属、冠状杆菌属和瘤胃球菌属)。



  • 其他多酚


此外,其他多酚已表现出作为化学预防剂的潜力。 在转基因小鼠模型中观察到,新橙皮苷是一种源自柑橘类水果的黄酮类化合物,可通过调节肠道微生物群来预防结直肠肿瘤的发生


在人类中,多酚的不同排泄特征可能与肠道微生物群组成的年龄相关变化有关。研究年龄是否影响膳食多酚的代谢,这可能与预防慢性病有关。年轻(23-43 岁)和年长(51-76 岁)的受试者遵循 3 天低多酚饮食和 3 天高多酚饮食。作者发现与年长的人相比年轻的人在摄入低多酚和高多酚饮食后,尿液中酚类物质的浓度更高。

一些饮食中含有大量的多酚,例如地中海饮食植物性饮食(例如 鱼素食、半素食 和 蛋奶素)膳食多酚对与年龄相关的肠道菌群失调的影响是有限的,多酚或富含多酚的饮食的益处可能是由肠道微生物群反应介导的,这种反应可以减少与年龄相关的功能衰退的影响并改善肠道微生物群的改变。 


最近一项针对 20 名 65 岁以上肥胖女性的小型干预研究显示,坚持地中海饮食可显著抵消在肥胖受试者中观察到的较低水平的 Akkermansia、Parabacteroides 和 短链脂肪酸产生菌。该干预措施还降低了通常与肥胖相关的柯林斯氏菌的丰度。

在一项通过多酚进行微生物组操作以管理老年人的肠漏的随机、对照、交叉试验中,富含多酚的饮食模式显着改善了 60 岁以上受试者的肠道通透性和血清 zonulin 水平。同样,纤维发酵显著增加干预后观察到产生丁酸盐的细菌。瘤胃球菌科成员和粪杆菌属细菌受饮食干预的影响最大。在一项临床试验中,39 名 60 岁以上的绝经后妇女连续 2 年每天摄入 100 毫克膳食异黄酮。补充剂增加了球状梭菌,直肠真杆菌、乳酸杆菌,肠球菌群和双歧杆菌属。 


综上所述,这些结果表明多酚可以调节老年受试者的肠道微生物群,从而有助于维持肠道稳态并改善人类衰老



05

通过膳食多酚靶向肠道微生物促进宿主健康


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Vemana Gowd, et al.,Trends in Food Science & Technology, 2019


糖尿病


糖尿病是21世纪全球关注的健康问题之一,并且还在快速增长。2019 年,全球糖尿病患者人数估计为 4.63 亿,预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿。


胰岛素是负责血糖调节的关键激素,在正常情况下,胰岛 β 细胞分泌的胰岛素会减少肝脏的葡萄糖输出,并增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄取。这种状态被称为正常血糖——胰岛素作用和胰岛素分泌之间的平衡。


然而,如果肝脏、骨骼肌或脂肪组织的胰腺 β 细胞功能障碍和/或胰岛素抵抗,全身葡萄糖浓度会增加(高血糖)。



  • 糖尿病患者的菌群变化



最近的证据表明,糖尿病人和非糖尿病人的肠道微生物群的数量和组成存在差异。中国 2 型糖尿病成人的粪便微生物群组成结果表明,血糖水平与拟杆菌:硬壁菌的比例以及拟杆菌-普氏菌、球状梭菌-直肠真细菌的比例呈显著正相关。同样,与非糖尿病志愿者相比,发现糖尿病志愿者中的β 变形菌属丰富,血浆葡萄糖水平之间呈正相关。此外,厚壁菌门和梭菌纲的比例在糖尿病组明显减少


另一项对欧洲 2 型糖尿病女性进行的类似研究表明,条件致病性梭状芽孢杆菌的数量增加,而丁酸盐形成细菌Roseburia的数量减少,这导致患有糖尿病的个体的胰岛素敏感性得到改善。



  • 多酚改善糖尿病



蔓越莓提取物:

根据主要在啮齿动物模型中的临床前实验推测,多酚可能直接取决于其吸收率或间接(即通过调节肠道微生物群)表现出抗糖尿病活性口服富含多酚的蔓越莓提取物(200 毫克/千克/天)8 周显着改善了代谢综合征相关的适应症,包括高脂高糖喂养小鼠的胰岛素敏感性,获得的有益效果归因于肠道中Akkermansia spp的比例增加。


石斛:

石斛富含多酚提取物通过几种可能的机制改善小鼠糖尿病的症状和并发症,一是通过减少炎症和氧化应激,二是增强肠道微生物群平衡


黄芩素:

在另一项体外研究中,来自两个小鼠组的肠道微生物群都将黄芩素(主要的黄酮糖苷)转化为(黄芩素)去糖基化。有趣的是,与健康粪便样品相比,黄芩苷的代谢物具有更好的吸收率,有助于治疗 2 型糖尿病


黑莓:

由于微生物发酵过程中产生的代谢物具有更高的生物活性,因此发现黑莓的人体肠道微生物代谢物具有更高的抗糖尿病活性。通过这种方式,加入黑莓后,HepG2 细胞中的葡萄糖消耗和糖原含量显着增加


癌症


多酚在癌症中的积极作用已被广泛报道。从癌症的角度来看,几种分子、富含多酚的食物,甚至饮食模式都可能令人感兴趣姜黄素是这些富含多酚的食物之一。姜黄素对减少结肠肿瘤负荷的化学预防作用与保持高微生物多样性有关。另一方面,姜黄素通过靶向癌症干细胞亚群增强对基于 5-FU 的化疗的化学敏感性的有趣作用。



  • 前列腺癌



癌症中一些最有趣的证据来自前列腺癌。前列腺癌是男性第二大常见癌症,其外部因素包括营养,严重影响前列腺癌风险。已经证明,食用大量 flavan-3-ol 和富含鞣花单宁的产品,如绿茶和石榴制剂,似乎可以降低患前列腺癌的风险


在动物研究中,经口摄入其中一些产品已被证明可以抑制前列腺癌的发展,并且有流行病学证据。尽管如此,石榴提取物在前列腺癌患者中的临床试验并未提供明确的结果。缺乏积极影响的原因可能是体内活性浓度较低或多酚与微生物群的相互作用。从这个意义上说,鞣花单宁和绿茶 flavan-3-ols 都被肠道微生物群分解代谢,其中主要的生物可利用产物是尿石素 A (uroA) 和 (聚) 羟苯基-γ-戊内酯 (M4)。



  • 结直肠癌



结直肠癌(CRC)已被记录为常见的癌症类型之一。CRC的常规治疗包括手术和化疗。不幸的是,化疗会引起细胞毒性作用、耐药性和不良反应。


大量科学证据已将西方饮食模式与 CRC 风险增加联系起来,而地中海饮食和素食与 CRC 风险较低相关。地中海饮食中广泛存在的一些酚类化合物是阿魏酸(来自全谷物)、儿茶素(来自核桃和苹果)、羟基酪醇(来自橄榄油)和柚皮素(来自西红柿)。


饮食中存在的特定饮食成分,如姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、白藜芦醇和羟基酪醇已被提议作为化学预防剂,能够通过调节在 CRC 发病中起关键作用的生物学机制来延缓 CRC 的发展。 


白藜芦醇(一种从中草药虎杖中提取的多酚),已被证明对结直肠癌具有凋亡和抗增殖作用,影响 MALAT1 (转移相关肺腺癌转录本1) 表达抑制侵袭和转移。表没食子儿茶素没食子酸酯已在结肠癌细胞系中进行了研究,它通过抑制 Akt、p38MAPK、细胞周期蛋白 D1 以及下调 ErbB2、ErbB3 和 EGFR 来诱导生长抑制。葡萄籽提取物诱导细胞凋亡并抑制 CaCo-2 细胞的活力。


黑树莓干预(饮食中含有 10% 的黑树莓)对肠道荷瘤小鼠的影响。已经表明,黑树莓给药改变了健康小鼠和荷瘤小鼠的肠道微生物组成,这可能对结直肠癌的发生和进展具有保护作用。


肥胖


体重指数 (BMI) 等于或大于 30 变得越来越普遍,特别是在发达国家,由于人们采用了少动的现代生活方式且饮食不健康,会导致体内获得和消耗的能量不平衡,因此多余的能量会导致体内脂肪储存过多。然而,不应只将肥胖视为影响某些人的美容问题,更重要的是肥胖与多种健康问题(如 2 型糖尿病、冠心病、某些类型的癌症和睡眠呼吸)之间存在关联。肥胖的发生是由影响能量摄入和消耗的环境、遗传和生理因素的相互作用决定的。


肠道微生物群是参与肥胖发展的环境因素之一。先前的研究表明,肠道微生物群在脂肪量的形成和能量稳态的改变中起着重要作用。


对无菌小鼠(在没有任何微生物的情况下生长的无菌小鼠)进行的几项研究表明,无菌小鼠比肠道中含有微生物群的小鼠更瘦。此外,发现肥胖微生物组从饮食中获取能量的能力更高,最重要的是,当将肥胖小鼠的肠道微生物群移植到无菌小鼠时,这会导致比瘦小鼠移植时更高的脂肪沉积。


人体研究还表明,肠道微生物组成会因肥胖而发生变化。与瘦人相比,肥胖者的厚壁菌:拟杆菌比率增加,并且该比率随着个人通过两种低热量饮食减轻体重而降低。然而,这在其他研究中并没有被观察到。


几个研究小组研究了酚类化合物对肥胖肠道微生物群的调节,以解释酚类化合物与肠道微生物群之间的相互作用。很明显,膳食多酚及其代谢物通过刺激有益细菌的生长改变肠道微生物组成,同时抑制病原体细菌,从而对促进肠道健康产生积极影响乌龙茶、红茶和绿茶中的多酚已被证明通过增加双歧杆菌属、乳杆菌属来显著影响微生物组成属和肠球菌属。同时增加短链脂肪酸的产生,减少普氏菌、拟杆菌的产生。

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李子中的酚类化合物与肠道微生物群的调节(例如,粪杆菌属、乳杆菌属和拟杆菌属的增加)一起限制体重增加,并减少肥胖大鼠的粪便短链脂肪酸,槲皮素类似。


另一方面,肥胖通常被认为是一种慢性低度炎症。这种情况涉及炎症细胞因子(如 TNF-α、IL-1β 和 CCL2)在脂肪组织中的积累,以及巨噬细胞、肥大细胞和自然杀伤 T 细胞的增加。发现肥胖小鼠的炎症通过产生胰高血糖素样肽 2 被下调,胰高血糖素样肽 2 降低了肠道通透性,从而减少了脂多糖的易位,同时改变了肠道微生物群。因此,肥胖的炎症标志物可以通过多酚的结肠发酵来抑制,多酚已被证明可以促进双歧杆菌的生长


心血管疾病


世界卫生组织建议一项重要的生活方式改变就是增加水果、蔬菜和纤维的摄入量,以降低患心血管疾病等非传染性疾病的风险心血管疾病,包括中风、心力衰竭和高血压,是发达国家最常见的死亡原因。目前的研究强调了多酚在预防此类疾病方面的新兴作用,作为人类饮食的一部分,并将摄入多酚含量高的食物(即可可、茶、酒、水果和蔬菜)与减少心血管疾病相关联。据报道,高多酚摄入量,尤其是芪和木脂素,与死亡率降低相关。


食用羟基肉桂酸和类黄酮的食物来源可降低高血压,这是心血管疾病的主要危险因素之一。同样,对巴西人口咖啡消费量的分析显示,与高血压呈负相关咖啡是影响酚酸摄入量的主要食物。最近的研究报告称,摄入 flavan-3-ol 含量高的食物(如茶、坚果、可可、葡萄和豆类)对血压和胆固醇水平有积极影响。从 1975 年到 2010 年,对 953 名参与者进行了一项关于食用黑巧克力和可可对心血管有益的研究。巧克力摄入量与 2 型糖尿病呈负相关,可降低发生中风或缺血性心脏病的可能性。


心血管疾病风险相关的因素之一是三甲胺 N-氧化物 (TMAO),这是一种由结肠微生物群(如变形杆菌、空气杆菌、梭状芽孢杆菌和志贺氏菌)代谢左旋肉碱和胆碱产生的氧化胺。几种含有大量左旋肉碱、卵磷脂和胆碱的食物,如红肉、鸡蛋和咸水鱼,已被认为是 TMAO 的膳食来源。通过定期摄入抗氧化剂和抗菌食物(如多酚)来改变肠道微生物群,是降低心血管疾病风险的目标之一。例如,白藜芦醇抑制变形杆菌毒力因子的表达。鞣花单宁是悬钩子属和草莓属果实中的主要酚类化合物,对选定的革兰氏阴性肠道细菌(如梭状芽孢杆菌)的生长显示出参与 TMAO 代谢。一个在体内对小鼠模型的研究表明白藜芦醇在TMAO水平的降低的能力,修改菌群组合物与在增加乳杆菌属和双歧杆菌生长。研究表明,富含多酚(特别是白藜芦醇)的葡萄渣的新型营养制剂,能够重塑微生物群并降低健康受试者的 TMAO 水平以及心血管疾病的风险。


多酚摄入对局部的有益影响


来自体外和体内研究、临床试验和荟萃分析的新证据表明,定期摄入多酚可以改善人类健康并降低慢性和炎症性疾病的风险炎症过程在许多病理状况的发展和进展中起着核心作用,例如炎症性肠病 (IBD)。IBD 的全球发病率和流行率使其成为全球疾病。在 IBD 中,慢性炎症会导致粘膜破坏以及 ROS 的大量产生,并可能导致癌症的发生、进展和转移扩散。多酚是有效的抗炎化合物,可以为 IBD 管理提供一个有趣的替代候选者。对草莓花青素进行的研究强调了它们的抗 IBD 作用,主要归因于它们的自由基清除和抗炎特性


浆果和苹果对结肠癌的保护作用已在小鼠模型中得到证实,特别是绿茶多酚被发现可增强抗氧化反应,减少炎症标志物(IL-6、TNF-α 和血清淀粉样蛋白 A),以类似于柳氮磺胺吡啶( IBD 治疗中使用的常规药物)的流行病学、临床前和临床研究一直强调肠道微生物群、大肠炎症和结肠直肠之间的重要关系

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水果以其原花青素含量高为特征,因其促进健康,主要针对高血压、出血和一般氧化作用。柿子中存在的黄酮类化合物漆黄素也通过降低结肠炎结肠组织中 COX-2 和 iNOS 的表达降低结肠炎的严重程度。结肠炎是结直肠癌的诱发因素之一,食用柿子作为黄酮类化合物的来源对于预防它很重要。


多酚提取物的发酵对菌群的影响

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de los Reyes-Gavilán CG,et al., Biomed Res Int. 2015



06

响应多酚消耗的个体间差异:寻找造成影响的推定驱动因素


对药物给药的临床反应因人而异。同样,越来越多的证据表明某些膳食(多)酚的代谢存在个体差异,例如异黄酮、黄烷酮、茶儿茶素、鞣花单宁等。与此同时,由于获得的结果的标准偏差很大,其他研究也开始对观察到的效果的统计显着性提出争议


在这方面,广泛的(多)酚结构被认为是影响其代谢的关键因素,并且可能是对 CVD 风险生物标志物影响的广泛可变性背后的原因。然而,尽管膳食(多)酚在结构上不同,但许多具有相同的多目标作用机制


多酚消耗的反应存在显着的个体差异。总的来说,这避免了声称多酚对整个人群产生健康影响的说法,这可能是欧洲食品安全局拒绝多酚的许多健康声明的原因。相反,许多特定变量的参与导致我们提出个性化的饮食建议,这些建议考虑个人条件(性别、年龄、基因组成、生活方式、生理状态和肠道微生物群)和其他方面(食物基质和加工、饮食模式等)。似乎并非所有这些条件和方面都必须同等贡献。然而,每个贡献者的可能重要性权重是未知的


在过去的十年中,多酚与肠道微生物群之间的双向相互作用由多酚调节微生物群和由微生物群代谢多酚作为解决肠道菌群问题的新部分引起了人们的关注。 在寻找参与最终(多)苯酚健康影响的主要参与者时,越来越多的证据已经确定其衍生的微生物代谢物可能与建立(多)苯酚的生物活性有关。然而,肠道微生物群和膳食(多)酚之间的双向相互作用也是检测到的个体差异的主要驱动因素


除了摄入的(多)酚和/或其衍生微生物衍生物可能发挥的生物活性外,每个人的肠道微生物群,包括参与(多)酚代谢的微生物群,也与解释最终影响有关。例如,黄豆苷元衍生的代谢物雌马酚被认为比其黄豆苷元前体更具生物活性,并且似乎在一些能够产生雌马酚的个体(即“雌马酚生产者”)中占主导地位。同样,血液中存在尿石素最初被认为是食用含有非生物可利用的尿石素前体鞣花单宁的食物后观察到的影响背后的合理解释。然而,并非所有个体都会产生相同的尿石素,也并非具有相同的相关肠道微生物群。虽然已经全面确定了影响个人对多酚消费反应的决定因素,作用与摄入多酚和/或其衍生代谢物之间的关系尚无定论。


将观察到的活动与循环(或排泄)酚类代谢物或其微生物衍生物同时存在联系起来的研究可能受到许多变量的影响,这些变量阻止了既定的因果关系。在这方面,虽然局部影响可能对系统水平产生影响,并且反之亦然,摄入的(多)酚作用的可能部位,即胃肠道或全身,可能是寻找可能的因果关系的第一个标准。




07

总结


多酚的摄入量和生物利用度决定了它们对健康的影响。尽管我们的饮食中含有大量多酚,但这些单个多酚分子的血浆浓度很少超过微摩尔水平。然而,关于血浆抗氧化能力的研究表明,血浆中仍然存在大量酚类化合物,主要以代谢物的形式存在,可能在组织中产生或通过肠道微生物群的作用产生。迄今为止,已经进行了几项研究,以了解结肠微生物群对多酚的生物转化并确定相关微生物。另一方面,还评估了酚类化合物对肠道微生物群组成的调节,以呈现酚类物质和肠道微生物群之间的相互作用。


基于这些研究,很明显,膳食多酚及其代谢物通过像益生元一样发挥作用并以积极的方式调节肠道微生物组成,从而促进肠道健康,其中有益微生物的生长受到刺激,而病原体受到抑制。


多酚存在于多种健康食品中,包括蔬菜、水果等。临床前和临床研究的证据表明益生元对多酚有影响。富含多酚的植物、它们的提取物,甚至单个化合物对肠道健康的积极影响,可用作预防或治疗与氧化应激和炎症相关的各种疾病的替代方法。鉴于多酚在消化和吸收过程中可能会发生显着变化,并且变化的形式可能具有不同的生物学特性和作用力,因此未来的研究还应考虑其肠道菌群及其代谢行为,这可能会影响健康和疾病的改善治疗结果。



相关阅读:

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主要参考文献


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Iglesias-Aguirre CE, Cortés-Martín A, ávila-Gálvez Má, Giménez-Bastida JA, Selma MV, González-Sarrías A, Espín JC. Main drivers of (poly)phenol effects on human health: metabolite production and/or gut microbiota-associated metabotypes? Food Funct. 2021 Sep 24. doi: 10.1039/d1fo02033a. Epub ahead of print. PMID: 34558584.

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本文转自:谷禾健康



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