【原文】Rea, M. S., R. Nagare and M. G. Figueiro (2021). "Modeling Circadian Phototransduction: Quantitative Predictions of Psychophysical Data." Frontiers in Neuroscience 15.  DOI: 10.3389/fnins.2021.615322

【领域】光的非视觉效应；生理节律

【应用】光健康、节律光度量、定量预测

【阅读笔记】 

文中定义了昼夜节律光传导或节律光响应（Circadian Phototransduction）的概念，节律光传导指将入射在视网膜上的光辐射转换为到达视交叉上核(SCN)的神经信号的过程。并在作者之前已发表的CS 2005模型的基础上，提出了修正的昼夜节律光传导度量计算模型。

一、原理：

昼夜节律光传导的机制原理上需要了解视网膜对光照的光谱响应的敏感度特性，及对不同的刺激量响应的响应特性。这是一个综合的系统，不能由一个单一的实验来获得建模依据，且需要与神经生物学的生理数据和解剖学数据的结果保持一致。文章引用另一篇作者团队同步发表的文章作为本部分的神经生物学机制^[1]。

二、流程：

第一步是利用松果体在夜间抑制褪黑素合成受光照影响的结果来表征视网膜电路的光谱敏感性。从光谱灵敏度出发，定义了节律光照（circadian light），将具有不同光谱功率分布的光通过加权计算形成一个单一的瞬态的有效的可度量的节律光照值。

第二步是表征非视觉效应系统受节律光照量的影响从阈值到饱和的响应特性。

通过这样定义了一个更完整的瞬时光度量表征昼夜节律刺激对光谱的灵敏度及响应幅度的特性。为了提高度量的准确性，模型进一步考虑了前半夜不同持续时间的持续光照及光照在视网膜上的分布，并进行了相应修正。

三、重要问题：

1. 非视觉生物系统的光谱敏感度特性是怎样的？

考虑到非视觉生物效应从视网膜开始进一步传输到视交叉上核和松果体的全流程，要准确度量这个系统的光响应特性，就必须找到合适的指标能完整描述从视网膜接受光刺激后最终对人体产生的表型效应的全过程。这些反应包括光线引起的夜间褪黑激素抑制^[2]和相位转移，或最低核心体温的变化等表型。从这个角度来说，单细胞对光的静态光吸收实验结果是不足以表征光非视觉生物效应的。

因而，作者并不是采用视网膜内在光敏感神经节细胞的光谱感光特性，而是根据非视觉效应所表现出来的表型指标——人体褪黑激素受光照抑制的光谱响应特性，作为非视觉生物效应受光谱影响的度量依据。

每个波长的光刺激，改变其光量子密度数，可以获得夜间褪黑激素抑制量（%）随各波长光量子密度数（photons cm^–2 s^–1）的变化值，通过曲线拟合获得一组呈现S型曲线的褪黑激素抑制与光量子密度的关系（图1）。取每个波长下35%的褪黑激素抑制量所对应的各波长的光量子密度数，可以获得夜间褪黑激素受光照的光谱敏感度曲线。

图1 Figure 1. Nocturnal melatonin suppression for different narrowband spectra [(A)]. To determine spectral sensitivity, the amount of photon rate density (photons cm–2 s–1) needed at each wavelength [(B), red dashed lines] to reach half-saturation [(B), blue solid line, ≈ 35% suppression] is plotted relative to the wavelength requiring the least amount of energy to reach half-saturation (maximum sensitivity).

https://www.frontiersin.org/files/Articles/615322/fnins-15-615322-HTML-r2/image_m/fnins-15-615322-g001.jpg

基于上述原理，Brainard和Thapan将光刺激以辐照度单位计量，使用恒定刺激法，通过实验分别得到了两条褪黑激素随光谱的响应曲线。两人的曲线结果非常接近，峰值敏感度对应的波长在460nm附近。

Rea团队^[3]在2005年针对非视觉效应的非相加性现象、结合颜色拮抗理论，定义了基于b-y拮抗的分别针对暖色光（b-y<0)及冷色光（b-y>0)的二阶段非线性的非视觉光传导效应的节律照度模型（简称CL_A 2005），这个模型在视网膜暗视觉照度定义为300lux情况下和Brainard和Thapan的实验数据也非常匹配，如图2所示^[4]；其中冷色光部分还包含了视锥-视杆的交互机理，与亮度存在启动刺激阈值相关。节律照度模型描述了不同的光谱刺激下波长对应的有效节律刺激照度，一定程度上描述了非视觉生物系统的光谱敏感度特性。

图2 Figure 2. The relative sensitivity of different narrowband wavelengths for suppressing nocturnal melatonin from Brainard et al. (2001) and Thapan et al. (2001). Also shown are the predictions from the two-state circadian phototransduction model (Eq. 1), for narrowband (achromatic dashed line) and for “warm” polychromatic lights where b-y ≤ 0 (red dot/dash line) and for “cool” polychromatic lights where b-y > 0 (blue solid line) when the overall flux density on the retina is 300 scotopic lx (Rea and Figueiro, 2018).

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2. 节律刺激响应通道是如何对不同的节律光照量产生响应的？

 在CLA基础上，基于夜间褪黑激素的一系列实验结果，Rea团队进一步定义了CS模型，描述了1h的节律光照刺激下的非视觉响应的有效效应与光照刺激呈现S关系曲线，如公式（2）。

其中部分拟合数据由将Brainard和Thapan的实验数据通过S曲线平移等效为1h的光照刺激下的褪黑激素抑制量而获得。

CS 2005 模型一定程度上预测了节律光照与褪黑激素抑制之间的关系，如图3A所示。后续研究证明该模型对冷色光的预测比对暖色光的预测要更准确些，且发现在480nm附近对暖色光的预测会出现一个非连续的“跳变”情况。

为进一步考虑ipRGC的阈值效应， 基于AII类无长足神经元的响应，本文对CLA模型进行了修正，见(CLA 2.0, Eq. 3)。

  利用修正的模型，褪黑激素抑制量和节律照明之间的关系曲线的拟合度得到提高（r²=0.76, 见图3B），同时部分解决了480nm处的非连续跳变问题。

Figure 3. Predictions of absolute melatonin suppression for 1-h exposures to polychromatic sources from Eqs. 1 and 2 (A) and from Eqs. 2 and 3 (B). The legend entries correspond to the light source designations in Supplementary Table 1 and Supplementary Figure 1. Blue symbols are associated with light sources where b-y > 0 and yellow symbols for light sources where b-y ≤ 0. It should be noted, as described in Supplementary Table 1, the different experiments used different spatial distributions to deliver the photic stimulus.

3. 节律刺激响应还受其它哪些因素的影响？

CS及其修订模型仅考虑了特定类型的光谱分布下1h的光照累积量。实际情况中，光照的时间持续、空间分布，都会影响光照对非视觉系统的有效刺激。实际上，对于一个固定的光谱和刺激数值，更长时间的照射及覆盖更多的视网膜区域对褪黑激素将产生更大的抑制，因此，量化预测夜间褪黑激素，至少应该考虑光照时间和光照在视网膜区域的空间分布（原文附表1考虑了全视场、中央视场及上半视场的状况，此处略）。

另外CS模型仅考虑了连续光照1h对褪黑激素的抑制影响；若光照为快速闪烁光，则对褪黑激素的抑制效应将有所不同。此外，点光源效应与面光源产生的效应并不相同；单眼照射跟双眼照射效果也并不相同。

使用CS模型描述不同于褪黑激素抑制的其它非视觉效应量时，需要考虑响应生理量的特性进行一定的修正。例如，Rea 2020的研究发现在时间维度方面，CS模型能够用于预测光照影响褪黑激素开启的时间（DLMO）。

此外，根据光照时长对CS2005模型中的常数进行修正可以进一步提高对褪黑激素拟合曲线的相关度至0.93，如原文图4，在此省去。

作者提出了考虑照射时长t和空间视场f因素后的修正模型如公式（5）所示。

未来可以在瞳孔照射区域、光照的时间点、更长的光照时长、时间调制光等不同因素进一步考虑节律刺激的光响应效率。

【思考和评论】

该模型既考虑了ipRGC的光谱敏感度特性，同时又考虑了光通过视网膜进一步传输的神经生物学机制及非视觉系统的脑机制。如视觉系统是一个综合的、复杂的脑科学研究，非视觉系统的光效应同样不是单个细胞的响应那么简单。Rea团队最后利用历年的研究数据对更新的CLA2.0模型进行了验证，可以获得修正的模型比原模型有了很大的改进，很好预测了光的非视觉生物效应的相关参数。笔者很赞赏Mark Rea团队近20年来从表型组学到神经生物机制、从描述表型现象到量化预测光的效应这个领域上所做出的孜孜不倦的努力和做出的贡献、对本领域起到了巨大的引领作用。

关于时间效应和时长的影响，本课题组于2019-2020年期间开展的实验分别于2021和2022年发表了DLMO模型^[5]和DCLA模型^[6]，和Rea团队提及的两个效应基本同时开展，也感谢Rea团队对我们研究的启发。

【参考文献 】

[1] Rea, M. S., R. Nagare and M. G. Figueiro (2021). "Modeling Circadian Phototransduction: Retinal Neurophysiology and Neuroanatomy." Frontiers in Neuroscience 14.

[2] Moore, R. (1996). Neural control of the pineal gland. Behav. Brain Res. 73, 125–130.

[3] Rea, M. S., Figueiro, M. G., Bullough, J. D., and Bierman, A. (2005). A model of phototransduction by the human circadian system. Brain Res. Rev. 50, 213–228. doi: 10.1016/j.brainresrev.2005.07.002

[4] Rea, M. S., and Figueiro, M. G. (2018). Light as a circadian stimulus for architectural lighting. Light. Res. Technol. 50, 497–510. doi: 10.1177/1477153516682368

[5] Hou, D., S. He, C. Dai, S. Chen, H. Chen and Y. Lin (2021). "Lighting scheme recommendation for interior workplace to adjust the phase-advance jet lag." Building and Environment 198: 107913. DOI: 10.1016/j.buildenv.2021.107913

[6] Hou, D., C. Lin and Y. Lin (2022). "Diurnal Circadian Lighting Accumulation Model: A Predictor of the Human Circadian Phase Shift Phenotype." Phenomics 2(1): 50-63. DOI: 10.1007/s43657-021-00039-6