苏州大学教授王志伟博士长期从事天然化和物抗癌机理的研究，王志伟教授的课题组主要研究的天然化和物包括大豆异黄酮，姜黄素等。下面是该课题组最近对葡萄籽原花青素的研究发现。

原花青素（proanthocyanidins或procyanidins,PC）是天然植物中普遍存在的一大类多酚类聚合物的总称。广泛分布于植物界，如葡萄、银杏、苹果、野草莓、山楂、松树皮等多种植物中，其中以葡萄籽和皮中含量最为丰。葡萄籽原花青素（grape seed proanthocyanidins extract，GSPE）是由儿茶素和（或）表儿茶素聚合而成，以二聚体，三聚体，四聚体等多聚体形式存在，四和四以下为低聚体原花青素，五以上为高聚体，其中低聚体原花青素活性功能最强。有高效去除人体自由基和抗氧化的作用，并有抗肿瘤，抗老化，降血糖，抗动脉粥样硬化和其他药理学功效。因其高效、低毒、高生物利用毒等生物活性，所以近年来GSPE的抗肿瘤作用得到广泛关注。最新研究表明GSPE能够通过阻止PI3K/AKt介导的信号通路来抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移及促进细胞凋亡。GSPE还能够通过另外多种途径抑制肿瘤的发生发展，已有研究证实GSPE对乳腺癌、结肠癌等多种癌症具有明显的抑制作用。GSPE作为白细胞介素6（IL-6）的拮抗剂可以阻止多种刺激因子引起的促癌效应，还可以通过抑制蛋白激酶C（PKC）的活性抑制其促癌活性。有学者研究发现GSPE可显著抑制P53基因突变并降低微核率，从而防止癌症的发生发展。

  越来越多的文献研究报道GSPE可以通过调控miRNAs进而发挥其生物学功能，尤其是抗癌活性。例如，有研究人员通过对人肝癌HepG2细胞用GSPE处理后检测miRNAs表达谱，结果表明GSPE可使miR-532-3p，miR-1224-3p和miR-197的表达上调^[15]。上述证据充分表明GSPE通过调控miRNAs治疗肿瘤方面的机制研究将成为新的热点，成为新的治疗肿瘤的靶向，这给肿瘤的治疗带来了广阔的前景和重要的临床应用价值。

miRNAs 是一类由大约21-23个核苷酸组成的非编码小分子RNA，具有高度的进化保守性。在多种肿瘤中，发挥癌基因或抑癌基因的作用。miRNAs在一系列酶的作用下经过加工最终成为成熟的miRNAs，成熟的miRNAs与mRNA的3，非翻译区（untranslated region ,UTR)结合后引起mRNA的降解或者抑制其翻译，发挥转录后水平的调控作用，从而对靶基因进行负向调控。每个miRNA能与数百个功能不同的靶基因相结合起到调控作用，每个基因也能与数百个miRNA结合并被调控，并且miRNA对靶基因表达的调控有时序性和组织特异性。文献报道人体内miRNA多于1000种^[19]。研究发现，这些miRNA至少调节了30%人类功能基因，例如转运子、分泌因子、受体及各种信号转导通路，在不同的细胞系中调控不同的生物过程，在细胞的增殖分化、凋亡乃至整个个体发育中都起着至关重要的作用。miRNA的突变或异常表达与疾病或肿瘤的发生发展密切相关，包括与肿瘤的多药耐药性相关。在肿瘤的进展中，在基因组上与肿瘤相关的miRNA定位于与肿瘤相关的脆性位点上，参与调控靶基因的信号通路以及相关的DNA的扩增，易位或缺失。相比正常组织中，肿瘤组织中的miRNA表达异常，其中一些高表达的miRNA起到癌基因的功能，另外有些低表达的miRNA作用类似抑癌基因。

目前有研究报道，miR-34家族是p53靶标网络的重要功能元件，通过调控miR-34的表达可以阻碍和p53相关肿瘤的发生发展。其中miR-34a就能够通过下调Notch-1的表达阻碍胰腺癌细胞的生长。我们课题组的前期研究发现高表达的miR-7通过下调其靶蛋白SET8的表达可以抑制胰腺癌细胞的生长，增殖，迁移侵袭及诱导凋亡。有文献报道miR-27a的表达下调可以使食管癌患者的肿瘤细胞对相关化疗敏感性提高，并参与食管癌的多药耐药过程。已有报道发现miR-21在结肠癌中参与肿瘤细胞的侵袭和转移。Fan等学者报道在胃癌细胞中miR-223通过介导肿瘤抑制因子EPB41L3进而促进肿瘤的侵袭和转移。同时，目前对let-7a也进行了较为深入的研究，利用基因芯片检测发现在急性淋巴白血病、乳腺癌、淋巴瘤、大肠癌、肺癌中，let-7a的表达均显著降低。在胆管癌组织中，let-7a的表达下调，说明其作为抑癌基因在胆管癌的发生发展中起了重要的作用。下调let-7a的表达参与胃粘膜癌变演进过程，能促进SGC-7901细胞的凋亡，证明let-7a在胃癌中是抑癌基因。let-7a通过靶向抑制CDK6的表达进而抑制尤文氏瘤A673和SK-ES-1细胞的生长、侵袭和迁移，并促进细胞凋亡^[35]。

我们通过实验证实了葡萄籽原花青素可以通过下调miR-27a的表达进而上调FOXO1蛋白的表达；同时还能够上调let-7a的表达水平，最终结果是对胰腺癌细胞的生长、迁移和侵袭起到抑制作用，并促进细胞凋亡。作为天然无毒化合物，葡萄籽原花青素通过调节相关的miRNA对多种肿瘤起到抑制作用。王志伟教授课题组的实验只是初步研究了葡萄籽原花青素通过调控miR-27a和let-7a的表达对胰腺癌发挥抑制作用，但是仍需更多的后续实验深入阐述葡萄籽原花青素对胰腺癌抑制作用的具体分子机制。同样通过葡萄籽原花青素与西药的联合能够减小化疗药物的毒副反应，但这只停留在体外试验阶段，仍然是需要通过大量后续临床实验和动物实验为葡萄籽原花青素应用于临床治疗胰腺癌提供依据，提高胰腺癌患者的生命质量，胰腺癌患者带来福音。期待苏州大学王志伟博士课题组更加精彩的发现和报道。