生物技术创新创业分享 http://blog.sciencenet.cn/u/SNPs 美国HudsonAlpha研究院的研究员。做分子鉴别诊断平台技术的开发和免疫组库基础科研。

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新技术能催生新假说

已有 4935 次阅读 2010-2-7 03:11 |个人分类:免疫组库新领域|系统分类:科研笔记| 生物技术, 创新, 创业

前天应邀回母校(University of Alabama at Birmingham)给研究生和博士后讲课,这是一个很好的课程设计,是针对提高学生课堂外能力的一个课程:教学员如何做Poster, 做PPT, 写论文,写项目申请,创业等等。而在我做学生的时候没有这样系统地增强过着方面的能力,都是靠平时积累。

讲课的题目是“Biotech Entrepreneurship: What, Why, When, How, and Who" 还是从我的创业经历谈一些心得和教训。同时介绍了我们新近研发的iCubate技术平台和免疫组库方面的工作。

另外还去拜访了一个老朋友,Dr.Casey Weaver,他去年获得了我们研究院颁发的创新奖,因为他的研究组发现了一个新的T细胞亚类:Th17. 跟Casey谈定一个合作项目,用我们研发的免疫组库技术研究T细胞的详细功能分类。他前两天给我写信谈到对我们新发表的论文的 欣赏,认为是一个革命性的突破。免疫组库的复杂性使得这个领域的科学家望而生畏,为了能进行一些研究,通常是费很长的时间建立老鼠模型。这些老鼠模型一般 是通过遗传工程技术把免疫组库自然产生的某个途径堵掉,这样组库就变得小了很多,用一般的分子技术可以进行一些研究。不过经常是不同的老鼠模型得到的结果相互矛盾,可能是对免疫体系破坏性太大的关系。有了我们的高通量直接测序的技术,那些费时而且局限性很强的研究方法就过时了。

科学发展史上经常有这样的故事:一个新技术的产生催生一个新的发现热潮,随后就有很多新现象和新理论:显微镜的发明,催生了微生物学,组织胚胎学等微观科学;测序技术的发明,催生了现代分子生物学。测序让科学家们坚信“所有表型改变都能找到基因型的变化”,于是全基因组测序,全基因组多态位点分析等研究一下子就时兴了起来。不可否认,测序技术的确给许许多多的遗传病找到了真正的病因。到目前为止,很少 有经典孟德尔遗传的疾病相关基因还没有被找到的了。那些容易的,发病率高的,比较重的病,其基因都是最先被发现的(比如CF, NF等)。所以,任何新的科研领域都一样:当一个新的技术出现的时候,最先使用的人,最先参与的人,能摘到最容易摘的果实(low hanging fruit)。等一些常见多发的遗传病基因都被发现了以后,科学家们开始寻找那些遗传因素不是那么明显的病的相关突变。比如糖尿病,肿瘤,心脏病等。还是 遵循“所有表型改变都应该能找到基因型变化”的假说,希望能找到这些病的致病基因。结果仅仅找到了一些所谓的“易感基因”。

易感基因和致病基因有着本质差别:易感基因正常人也有,而致病基因(或致病突变)只有病人才有。

我在博客里几次提到对GWAS的不满。其实不满的就是用GWAS找到的顶多是易感基因而不是致病基因。对这些与某个疾病相关的易感基因进行检测,测到了(因为正常人也有)并不能确切地讲病人就一定有病。

那么,导致这些病人表型变化的“基因型”真的没有吗?我们的假说错了吗?还是我们找错了地方?用错了方法?看的不够细?不够全?

我之所以很看好免疫组库技术,不仅仅是因为我们参与了它的开发和发明,更主要的是这个技术很可能带来我们对许多疾病的新理解,让我们提出新的假说,找到真 正的病因。试想想,全基因组测序找遍“天下”都没有找到的突变,很可能本不该在全基因组内去找。也就是说,那些引起常见病的基因型突变不是遍布在基因组的 许多角落,可能就在与免疫相关的几个位点!但是以为这几个位点的重组突变率非常高,以前没有办法更好的去研究它们。

癌症致病假说之一就是多次突变论:认为癌症之所以多是中老年得病,是因为需要时间来积累,叠加多各突变。比如需要累积在细胞信号传导途径,细胞周期调控, 细胞凋亡调控等关键代谢途径上的一些关键基因发生一系列的突变。这个假说可以解释晚发病,也在细胞和分子水平上找到了很多的证据(突变)。同时,这个假说 也是进一步扩大测序研究的原动力。

我们应该满足于这个假说吗?是否有其它的假说?

受中医理论的影响,我看问题很习惯用阴阳概念来帮助我分析。比如当年大家都很热中于癌基因的时候,我就觉得很不“舒服”,不平衡。因为癌基因太“阳刚” 了,需要有“阴”来平衡它。癌基因通常是使细胞无限增生的基因。果然,随后大家发现了“抗癌基因”。如果说癌基因是让不该生的细胞生,那抗癌基因就是没让该死的细胞死。

今天,我倒是认为现有的癌症致病假说(多次突变)太“阴”了,缺少阳气。为什么呢?因为这个假说太重视内在因数了,而忽视了外在因数的参与。所有那些突变的积累都是人体本身基因的突变,变化的外因是什么?如何研究?

的确,癌细胞可以通过突变获得增生或不死的特性,但是,免疫系统监控失职也是癌细胞泛滥的重要原因。外因(比如病毒感染)可以是癌变的起因,也可以是免疫系统失职的起因。所以研究癌症不重视免疫就可能偏内因,偏“阴”。

免疫组库技术的应用,让我们动态地看到人类基因型与环境之间的相互作用。因此给我们一个评估免疫系统是否失职,何时失职的工具。

http://blog.sciencenet.cn/blog-290052-293243.html

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