博文
新技术能催生新假说
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前天应邀回母校（University of Alabama at Birmingham)给研究生和博士后讲课，这是一个很好的课程设计，是针对提高学生课堂外能力的一个课程：教学员如何做Poster, 做PPT, 写论文，写项目申请，创业等等。而在我做学生的时候没有这样系统地增强过着方面的能力，都是靠平时积累。
讲课的题目是“Biotech Entrepreneurship: What, Why, When, How, and Who" 还是从我的创业经历谈一些心得和教训。同时介绍了我们新近研发的iCubate技术平台和免疫组库方面的工作。
另外还去拜访了一个老朋友，Dr.Casey Weaver,他去年获得了我们研究院颁发的创新奖，因为他的研究组发现了一个新的T细胞亚类：Th17. 跟Casey谈定一个合作项目，用我们研发的免疫组库技术研究T细胞的详细功能分类。他前两天给我写信谈到对我们新发表的论文的 欣赏，认为是一个革命性的突破。免疫组库的复杂性使得这个领域的科学家望而生畏，为了能进行一些研究，通常是费很长的时间建立老鼠模型。这些老鼠模型一般 是通过遗传工程技术把免疫组库自然产生的某个途径堵掉，这样组库就变得小了很多，用一般的分子技术可以进行一些研究。不过经常是不同的老鼠模型得到的结果相互矛盾，可能是对免疫体系破坏性太大的关系。有了我们的高通量直接测序的技术，那些费时而且局限性很强的研究方法就过时了。
科学发展史上经常有这样的故事：一个新技术的产生催生一个新的发现热潮，随后就有很多新现象和新理论：显微镜的发明，催生了微生物学，组织胚胎学等微观科学；测序技术的发明，催生了现代分子生物学。测序让科学家们坚信“所有表型改变都能找到基因型的变化”，于是全基因组测序，全基因组多态位点分析等研究一下子就时兴了起来。不可否认，测序技术的确给许许多多的遗传病找到了真正的病因。到目前为止，很少 有经典孟德尔遗传的疾病相关基因还没有被找到的了。那些容易的，发病率高的，比较重的病，其基因都是最先被发现的（比如CF, NF等）。所以，任何新的科研领域都一样：当一个新的技术出现的时候，最先使用的人，最先参与的人，能摘到最容易摘的果实(low hanging fruit)。等一些常见多发的遗传病基因都被发现了以后，科学家们开始寻找那些遗传因素不是那么明显的病的相关突变。比如糖尿病，肿瘤，心脏病等。还是 遵循“所有表型改变都应该能找到基因型变化”的假说，希望能找到这些病的致病基因。结果仅仅找到了一些所谓的“易感基因”。
易感基因和致病基因有着本质差别：易感基因正常人也有，而致病基因（或致病突变）只有病人才有。
我在博客里几次提到对GWAS的不满。其实不满的就是用GWAS找到的顶多是易感基因而不是致病基因。对这些与某个疾病相关的易感基因进行检测，测到了（因为正常人也有）并不能确切地讲病人就一定有病。
那么，导致这些病人表型变化的“基因型”真的没有吗？我们的假说错了吗？还是我们找错了地方？用错了方法？看的不够细？不够全？
我之所以很看好免疫组库技术，不仅仅是因为我们参与了它的开发和发明，更主要的是这个技术很可能带来我们对许多疾病的新理解，让我们提出新的假说，找到真 正的病因。试想想，全基因组测序找遍“天下”都没有找到的突变，很可能本不该在全基因组内去找。也就是说，那些引起常见病的基因型突变不是遍布在基因组的 许多角落，可能就在与免疫相关的几个位点！但是以为这几个位点的重组突变率非常高，以前没有办法更好的去研究它们。
癌症致病假说之一就是多次突变论：认为癌症之所以多是中老年得病，是因为需要时间来积累，叠加多各突变。比如需要累积在细胞信号传导途径，细胞周期调控， 细胞凋亡调控等关键代谢途径上的一些关键基因发生一系列的突变。这个假说可以解释晚发病，也在细胞和分子水平上找到了很多的证据（突变）。同时，这个假说 也是进一步扩大测序研究的原动力。
我们应该满足于这个假说吗？是否有其它的假说？
受中医理论的影响，我看问题很习惯用阴阳概念来帮助我分析。比如当年大家都很热中于癌基因的时候，我就觉得很不“舒服”，不平衡。因为癌基因太“阳刚” 了，需要有“阴”来平衡它。癌基因通常是使细胞无限增生的基因。果然，随后大家发现了“抗癌基因”。如果说癌基因是让不该生的细胞生，那抗癌基因就是没让该死的细胞死。
今天，我倒是认为现有的癌症致病假说（多次突变）太“阴”了，缺少阳气。为什么呢？因为这个假说太重视内在因数了，而忽视了外在因数的参与。所有那些突变的积累都是人体本身基因的突变，变化的外因是什么？如何研究？
的确，癌细胞可以通过突变获得增生或不死的特性，但是，免疫系统监控失职也是癌细胞泛滥的重要原因。外因（比如病毒感染）可以是癌变的起因，也可以是免疫系统失职的起因。所以研究癌症不重视免疫就可能偏内因，偏“阴”。
免疫组库技术的应用，让我们动态地看到人类基因型与环境之间的相互作用。因此给我们一个评估免疫系统是否失职，何时失职的工具。
https://blog.sciencenet.cn/blog-290052-293243.html
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讲课的题目是“Biotech Entrepreneurship: What, Why, When, How, and Who" 还是从我的创业经历谈一些心得和教训。同时介绍了我们新近研发的iCubate技术平台和免疫组库方面的工作。
另外还去拜访了一个老朋友，Dr.Casey Weaver,他去年获得了我们研究院颁发的创新奖，因为他的研究组发现了一个新的T细胞亚类：Th17. 跟Casey谈定一个合作项目，用我们研发的免疫组库技术研究T细胞的详细功能分类。他前两天给我写信谈到对我们新发表的论文的 欣赏，认为是一个革命性的突破。免疫组库的复杂性使得这个领域的科学家望而生畏，为了能进行一些研究，通常是费很长的时间建立老鼠模型。这些老鼠模型一般 是通过遗传工程技术把免疫组库自然产生的某个途径堵掉，这样组库就变得小了很多，用一般的分子技术可以进行一些研究。不过经常是不同的老鼠模型得到的结果相互矛盾，可能是对免疫体系破坏性太大的关系。有了我们的高通量直接测序的技术，那些费时而且局限性很强的研究方法就过时了。
科学发展史上经常有这样的故事：一个新技术的产生催生一个新的发现热潮，随后就有很多新现象和新理论：显微镜的发明，催生了微生物学，组织胚胎学等微观科学；测序技术的发明，催生了现代分子生物学。测序让科学家们坚信“所有表型改变都能找到基因型的变化”，于是全基因组测序，全基因组多态位点分析等研究一下子就时兴了起来。不可否认，测序技术的确给许许多多的遗传病找到了真正的病因。到目前为止，很少 有经典孟德尔遗传的疾病相关基因还没有被找到的了。那些容易的，发病率高的，比较重的病，其基因都是最先被发现的（比如CF, NF等）。所以，任何新的科研领域都一样：当一个新的技术出现的时候，最先使用的人，最先参与的人，能摘到最容易摘的果实(low hanging fruit)。等一些常见多发的遗传病基因都被发现了以后，科学家们开始寻找那些遗传因素不是那么明显的病的相关突变。比如糖尿病，肿瘤，心脏病等。还是 遵循“所有表型改变都应该能找到基因型变化”的假说，希望能找到这些病的致病基因。结果仅仅找到了一些所谓的“易感基因”。
易感基因和致病基因有着本质差别：易感基因正常人也有，而致病基因（或致病突变）只有病人才有。
我在博客里几次提到对GWAS的不满。其实不满的就是用GWAS找到的顶多是易感基因而不是致病基因。对这些与某个疾病相关的易感基因进行检测，测到了（因为正常人也有）并不能确切地讲病人就一定有病。
那么，导致这些病人表型变化的“基因型”真的没有吗？我们的假说错了吗？还是我们找错了地方？用错了方法？看的不够细？不够全？
我之所以很看好免疫组库技术，不仅仅是因为我们参与了它的开发和发明，更主要的是这个技术很可能带来我们对许多疾病的新理解，让我们提出新的假说，找到真 正的病因。试想想，全基因组测序找遍“天下”都没有找到的突变，很可能本不该在全基因组内去找。也就是说，那些引起常见病的基因型突变不是遍布在基因组的 许多角落，可能就在与免疫相关的几个位点！但是以为这几个位点的重组突变率非常高，以前没有办法更好的去研究它们。
癌症致病假说之一就是多次突变论：认为癌症之所以多是中老年得病，是因为需要时间来积累，叠加多各突变。比如需要累积在细胞信号传导途径，细胞周期调控， 细胞凋亡调控等关键代谢途径上的一些关键基因发生一系列的突变。这个假说可以解释晚发病，也在细胞和分子水平上找到了很多的证据（突变）。同时，这个假说 也是进一步扩大测序研究的原动力。
我们应该满足于这个假说吗？是否有其它的假说？
受中医理论的影响，我看问题很习惯用阴阳概念来帮助我分析。比如当年大家都很热中于癌基因的时候，我就觉得很不“舒服”，不平衡。因为癌基因太“阳刚” 了，需要有“阴”来平衡它。癌基因通常是使细胞无限增生的基因。果然，随后大家发现了“抗癌基因”。如果说癌基因是让不该生的细胞生，那抗癌基因就是没让该死的细胞死。
今天，我倒是认为现有的癌症致病假说（多次突变）太“阴”了，缺少阳气。为什么呢？因为这个假说太重视内在因数了，而忽视了外在因数的参与。所有那些突变的积累都是人体本身基因的突变，变化的外因是什么？如何研究？
的确，癌细胞可以通过突变获得增生或不死的特性，但是，免疫系统监控失职也是癌细胞泛滥的重要原因。外因（比如病毒感染）可以是癌变的起因，也可以是免疫系统失职的起因。所以研究癌症不重视免疫就可能偏内因，偏“阴”。
免疫组库技术的应用，让我们动态地看到人类基因型与环境之间的相互作用。因此给我们一个评估免疫系统是否失职，何时失职的工具。
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