新春伊始，气象万千。

          1月6日国家973计划、863计划等推动的“成体干细胞救治放射损伤新技术的建立与应用”项目成果获国家科技进步一等奖，几乎同时，该团队研发的“人脐带间充质干细胞注射液”新药注册申请却被拒绝。

         3月16日中源协和公告称其下属和泽生物开发的“脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液”新药注册申请未获批准，其参股的北科生物同期申报的“注射用人脐带间充质干细胞”新药申请也未获批准。

         至此，自2004年以来，国家药审中心共受理的10项干细胞新药注册申请全部夭折，干细胞药物开发重新回到原点。

工程师缺位——干细胞新药审评过程中好似鸡与鸭对话翻译不在场，相互听不懂对方的语言。

        干细胞药物开发者无知者无畏急功近利，试图将不成熟的实验室技术推向临床，碰得鼻青脸肿后一味地责怪“审评官不懂细胞“、“政策不到位”和“政府不作为”，从不思反省自身问题，死到临头来也没弄明白“药”到底是什么。

         而新药审评机构紧紧守住《药品注册管理法》的审批制的责任底线，冷眼对待“细胞学家”的各种忽悠充耳不闻，生硬地拿化学药物、生物制品来套，与仿制药时代形成的审评套路风马牛不相及的细胞制品命运可想而知，一条“不能满足药物安全性要求”罪名足以将干细胞新药统统打入冷宫。

         药品质量讲究一致性和稳定性，而干细胞制品以其异质性、动态性从根本上挑战了药物的定义。

         干细胞定义不清，作用机理不明；体外操作过程中其遗传稳定性与生物学特性会发生显著改变，并且引入多种外源因子难以去除；缺乏具有量效关系的生物学效力评价指标；体内过程中细胞归巢、定植、分化与转归缺乏有效的示踪手段；干细胞制剂制备、贮存、传输与回输过程中存在诸多不确定性因素；

        在缺乏系统的工程化、标准化开发前提下，细胞制品无法满足药物的质量可控性要求，更无从通过药物基本的安全性与有效性评价。

       科学家的任务是揭示“是什么”、和“为什么”等自然现象，在完成干细胞的发现与作用机理探索后，其主要使命已经完成，应将技术创新的主导地位让于工程师，由工程师将实验室的瓶瓶罐罐操作模式转化为标准化、自动化、规模化产业运行模式。

       政府在新药审评队伍中也应充实熟知细胞制备技术的工程师，积极起草“细胞制品质量管理规范（GTP）”等标准，借鉴先进国家经验主动探索药品临床研究的“备案制”，完成“审批”向“监督”的责任转换。

       在我国科技体制中科学与技术不分，在行政体制中审批与监管责任不明，技术向产业转化过程中形成了政府错位，科学家越位，工程师缺位局面。

       国家干细胞技术发展规划、计划、重大创新专项的立项和评价过程中，科学家占据了决策的完全主导地位，缺少来自产业界的声音，这违背了创新体系以市场为导向的铁律，也造成了重点扶持拥有决策权科学家所在领域的现状。

        企业家和工程师的缺位，已成为我国干细胞创新潜在的阿喀琉斯之踵。

        总之，干细胞新药遭遇清零对于行业健康发展未必不是一件好事，大家重新回到同一个起跑线，有机会冷静思考，戒除浮躁，努力与药审机构在同一个层面进行有效对话。

（图片来自网络）

【扩展阅读】

新规或令干细胞产业前景黯淡

干细胞治疗的机会窗口（一）

干细胞治疗的机会窗口（二）

干细胞治疗的机会窗口(三)  

干细胞治疗：技术还是药物？

“干”细胞乱象

转化医学网360zhyx.com：(nature 03 March 2015)

  上个月是再生医学具有历史意义的时刻，世界上第一个合法的源于骨髓或脐带之外的干细胞商业化成功，欧盟授权Holoclar可用这种细胞治疗角膜烧伤致盲患者。让人吃惊的是，这个细胞被成功上市的来自一家意大利的小实验室。意大利对生命科学的支持力度比较小，在意大利干细胞治疗也曾经因为Stamina基金会治疗多种疾病的非法市场化闹地沸沸扬扬，而且引起了国际干细胞领域的关注。这次成功主要来自摩德纳大学再生医学中心研究团队主任Graziella Pellegrini教授，她和同事克服了许多困难，将干细胞治疗成功推向市场。

  该小组曾经采集化学事故灼烧伤视力受损患者健康角膜缘（或称轮部）干细胞，在实验室大量培养后，回植入这些患者的眼睛，进而让患者恢复视力，十年实验期间共让81名患者重见光明，成功率逾四分之三，被誉为再生医学的一大突破，也为其它视力本无法复元的患者带来希望。佩雷葛里尼表示，其中一名患者眼盲已逾六十年，经治疗视力已恢复清晰，这项医疗成就不是奇迹，只是科技进步而已。研究中科学家由患者没受伤眼睛的角膜缘，取出少量干细胞，在实验室中培养，增加其数目，长成薄膜形状。接下来医生手术除去患者因化学事故灼烧伤的角膜疤痕组织，再植入干细胞薄膜，结果薄膜能成长为新的角膜组织，取代旧有受损组织。科学家表示，因为这些成体干细胞是取自患者自体，因此回植治疗时，不必担心排斥。这项实验自1998年进行到2007年，共治疗106名患者（1名男性治疗双眼）。患者大多单眼受到重伤，视力微弱到仅能感受光线或数手指头。很多人甚至已经丧失视力多年，而且动过手术想恢复视力，却告失败。他们使用的干细胞技术，让眼睛完全恢复视力者共81人，成功率逾76％，部分恢复者14人，医疗效果迄今能持续达十年。这项研究成果发表在《新英格兰医学杂志》。

  最近《自然》杂志对佩雷葛里尼进行了采访。她介绍了相关研究和一些背后的细节。角膜如果发生烧伤，尤其是其干细胞来源的角膜缘受损伤后，角膜细胞无法得到更新，角膜将出现纤维化和血管增生，导致慢性疼痛、反复炎症和视力丧失。为解决上述问题，该团队用Holoclar治疗给角膜提供新的干细胞，一个关键问题是必须提供足够多的干细胞，以提供大约1-2平方毫米的组织。这种组织是用人纤维蛋白作为支架，培养出大约3000个干细胞。然后将培养好的组织片移植到手术清除损伤组织的角膜上，这些细胞会成活，一年内能限制血管再生进入角膜，达到治疗的目标。

  手术效果

  该小组从开始这方面的研究到现在取得不可思议的成功先后已经20多年，佩雷葛里尼回忆说，1990年就开始了细胞生物学研究，当时她在日内瓦大学做博士后，主要和同事Michele De Luca一起从事上皮细胞生物学的基础研究。 1996年她们一起转到Dermopatico Immaculate研究所，该研究所附属医院是一些推崇科学研究的神甫负责管理，给她们提供了非常好的研究设备和临床资源。不过最终他们没有接受她们的研究进入临床。2002年，她们转到威尼托眼库基金会继续研究，在这里有上皮干细胞实验室。2008年，她们再次转移到摩德纳大学新成立的再生医学中心，在这里她们才专心开始这一研究。佩雷葛里尼说虽然意大利国家不是非常重视生命科学，但意大利科学家并不放弃自己，例如国际上第一例针对人类免疫缺陷的基因治疗也是米兰人干的。1997年她们最早报道了两例成功的个案，证明了这个思路是正确的，2010年他们报道了112例临床研究，其中总有效率达到90%（其中完全成功率77%）。

  申请获得批准经历了许多努力，主要是和管理机构的交流存在非常大的障碍，管理机构对干细胞不了解，又担心风险，她们最后通过和一家公司合作，进行了多种证据的整理，才最终获得批准。意大利Stamina 基金会认为自己开发出对患者有好处的治疗方法，但逃避监管，非法使用干细胞治疗的问题。佩雷葛里尼认为，这让她十分恼火，因为Stamina这样的事情绝对不应该发生，这件事让她意识到公众和政客一般对干细胞不够了解，所以才容易被欺骗。科学家应该特别注意公众形象，如果急功近利可能适得其反，阻碍科学的正常发展。

  佩雷葛里尼的成功说明，一个研究团队规模不一定十分大十分强，甚至在社会环境恶劣，科研条件和科研投入不那么理想的条件下，只要能按照正确的方向，付出足够的努力和坚持，最终仍然有可能取得成功。

  新英格兰医学论文：Limbal Stem-Cell Therapy and Long-Term Holoclar.pdf

  http://www.nature.com/news/behind-the-scenes-of-the-world-s-first-commercial-stem-cell-therapy-1.17022