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[转载] "PNAS: (老年痴呆)阿尔茨海默病药物开发或将成功"(From转化医学网Today 2019-04-16)

已有 736 次阅读 2019-4-16 18:40 |系统分类:科普集锦|文章来源:转载

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《PNAS》:颠覆!阿尔茨海默病药物开发或将成功
From 转化医学网 2019/04/16, 作者:Paris 编辑:Echo

              如果一个人身体里的垃圾处理站出了问题,身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里,垃圾累积得多了,脑子就会变得迟钝,比如阿尔茨海默病。研究显示,β-淀粉样蛋白(β-amyloid)的过度产生以及清除不足是诱发AD发病的关键因素


         科学家们多年来一直致力于开发靶向清除大脑中药物。然而,如君所见,99.9%试验都以失败告终,阿尔茨海默病绝对是药物研发的一个大坑,耗费了数千亿美元,却依然没有有效的治愈手段。而今,峰回路转,由华盛顿大学研究人员领导的研究小组发现,淀粉样蛋白β寡聚体(不是斑)才是阿尔茨海默病真正的致病物质,不仅如此,他们还开发出能够靶向并抑制这些小的有毒寡聚体的合成肽,可以在早期阻止β淀粉样蛋白聚集。相关研究在线发表在《PNAS杂志上

        β淀粉样蛋白长期以来一直是阿尔茨海默病的主要疑点,因为异常水平的蛋白质会在患者的脑细胞之间形成破坏性斑块。但旨在降低淀粉样蛋白水平的药物试验屡屡未能拯救人们的大脑,批评家们甚至质疑,对该领域的进一步投资,无异于让醉酒之人去路灯下寻找丢失的钥匙。这中间到底出了什么差错呢?科学不存在放弃,Daggett教授及其团队决定从淀粉样蛋白的堆积过程入手,以此找出其中的关键性环节

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样蛋白β,其积聚到淀粉样原纤维中,在阿尔兹海默病中形成致密的淀粉样斑块 


该研究中,他们利用新型和传统的光谱技术,观察了淀粉样蛋白β簇的各个发展阶段,从单体到612-蛋白寡聚体再到斑块,他们发现,在人类神经细胞系中,低聚物阶段对神经元的毒性最大,换句话说,淀粉样蛋白物质一旦堆积,早期便发挥出最大毒性破坏神经元,这与之前的斑块学说截然相反

 研究人员还设计并制造了小型合成α肽,每种肽仅由23种氨基酸组成,合成肽折叠成发夹状结构,对细胞无毒。 但是合成的α片中和了人经细胞培养物中的淀粉状蛋白β寡聚体,通过阻断参与形成较大团块的寡聚体来抑制进一步的聚集

 仅如此,这些肽还保护实验室动物免受有毒寡聚物损伤。 在来自小鼠的脑组织样本中,研究小组观察到用合成的α处理后,淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了82%。而给试验小鼠施用合成的α24时后,淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了40%。 在常见的实验室蠕虫Caenorhabditis elegans(阿尔茨海默病的另一种模型)中,用合成α片治疗延迟了β淀粉样蛋白引起的麻痹的发作。 此外,C. elegans蠕虫在喂食表达淀粉状蛋白β细菌时表现出肠道损伤的迹象。而当科学家们用合成的α处理喂食细菌时,这种损害就被抑制了

  “这是针对由有毒寡聚体形成的β淀粉样蛋白特定结构,”Daggett表示。  “们在这里展示的是,我们可以设计和制造具有互补结构的合成α片,以抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性,同时又能保持具有生物活性的单体的完整性

 Daggett教授的团队正在继续使用合成α进行实验,以设计出能够更好地清除β淀粉样蛋白β寡聚体的化合物。 对于目前的研究,研究人员还创建了一种新的实验室检测方法,该方法使用合成的α片来测量β淀粉样蛋白寡聚体的水平。 们相信这种分析可以成为临床试验的基础,以便在阿尔茨海默症症状出现之前检测人体内的有毒寡聚物

参考文献: [1] Dylan Shea el al., "α-Sheet secondary structure in amyloid β-peptide drives aggregation and toxicity in Alzheimer's disease," PNAS (2019)

          [2] https://medicalxpress.com/news/2019-04-synthetic-peptide-inhibit-toxicity-aggregation.html

          [3] Mathematical Formulas for Some Cross-β Structures of Human Aβ Protein.pdf:

       [4] 老年痴呆有救了?Nature:阻斷CD22特定蛋白或許有希望 (2019-04-09):

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      [5] ...



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