《PNAS》:颠覆！阿尔茨海默病药物开发或将成功
From 转化医学网 2019/04/16, 作者：Paris 编辑：Echo

              如果一个人身体里的“垃圾处理站”出了问题，身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里，垃圾累积得多了，脑子就会变得“迟钝”，比如阿尔茨海默病。研究显示，β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的过度产生以及清除不足是诱发AD发病的关键因素。

         科学家们多年来一直致力于开发靶向清除大脑中Aβ的药物。然而，如君所见，99.9%的试验都以失败告终，阿尔茨海默病绝对是药物研发的一个大坑，耗费了数千亿美元，却依然没有有效的治愈手段。而今，峰回路转，由华盛顿大学研究人员领导的研究小组发现，淀粉样蛋白β寡聚体(不是斑块)才是阿尔茨海默病真正的致病物质，不仅如此，他们还开发出能够靶向并抑制这些小的有毒寡聚体的合成肽，可以在早期阻止β淀粉样蛋白聚集。相关研究在线发表在《PNAS》杂志上。

        β淀粉样蛋白长期以来一直是阿尔茨海默病的主要疑点，因为异常水平的蛋白质会在患者的脑细胞之间形成破坏性斑块。但旨在降低淀粉样蛋白水平的药物试验屡屡未能拯救人们的大脑，批评家们甚至质疑，对该领域的进一步投资，无异于让醉酒之人去路灯下寻找丢失的钥匙。这中间到底出了什么差错呢？科学不存在放弃，Daggett教授及其团队决定从淀粉样蛋白的堆积过程入手，以此找出其中的关键性环节。

淀粉样蛋白β肽，其积聚到淀粉样原纤维中，在阿尔兹海默病中形成致密的淀粉样斑块 

在该研究中，他们利用新型和传统的光谱技术，观察了淀粉样蛋白β簇的各个发展阶段，从单体到6、12-蛋白寡聚体再到斑块，他们发现，在人类神经细胞系中，低聚物阶段对神经元的毒性最大，换句话说，淀粉样蛋白物质一旦堆积，早期便发挥出最大毒性破坏神经元，这与之前的斑块学说截然相反。

 研究人员还设计并制造了小型合成α片肽，每种肽仅由23种氨基酸组成，合成肽折叠成发夹状结构，对细胞无毒。 但是合成的α片中和了人类神经细胞培养物中的淀粉状蛋白β寡聚体，通过阻断参与形成较大团块的寡聚体来抑制进一步的聚集。

 不仅如此，这些肽还保护实验室动物免受有毒寡聚物损伤。 在来自小鼠的脑组织样本中，研究小组观察到用合成的α片处理后，淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了82％。而给试验小鼠施用合成的α片24小时后，淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了40％。 在常见的实验室蠕虫Caenorhabditis elegans（阿尔茨海默病的另一种模型）中，用合成α片治疗延迟了β淀粉样蛋白引起的麻痹的发作。 此外，C. elegans蠕虫在喂食表达淀粉状蛋白β的细菌时表现出肠道损伤的迹象。而当科学家们用合成的α片处理喂食细菌时，这种损害就被抑制了。

  “这是针对由有毒寡聚体形成的β淀粉样蛋白特定结构，”Daggett表示。  “我们在这里展示的是，我们可以设计和制造具有互补结构的合成α片，以抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性，同时又能保持具有生物活性的单体的完整性。

 Daggett教授的团队正在继续使用合成α片进行实验，以设计出能够更好地清除β淀粉样蛋白β寡聚体的化合物。 对于目前的研究，研究人员还创建了一种新的实验室检测方法，该方法使用合成的α片来测量β淀粉样蛋白寡聚体的水平。 他们相信这种分析可以成为临床试验的基础，以便在阿尔茨海默症症状出现之前检测人体内的有毒寡聚物。

参考文献: [1] Dylan Shea el al., "α-Sheet secondary structure in amyloid β-peptide drives aggregation and toxicity in Alzheimer's disease," PNAS (2019)

          [2] https://medicalxpress.com/news/2019-04-synthetic-peptide-inhibit-toxicity-aggregation.html

          [3] Mathematical Formulas for Some Cross-β Structures of Human Aβ Protein.pdf:

       [4] 老年痴呆有救了？Nature：阻斷CD22特定蛋白或許有希望 (2019-04-09):

      [5] ...