博文
青蒿素背后的故事（5）——青蒿素发现的十大真相
精选
|||
为了撰写一部《青蒿素的发现和开发史》（Artemisinin: History of Discovery & Development）英文专著，我对青蒿素的发现与开发的历史进行了一些审视和初步研究。但是，由于我不是“523”项目的亲历者，对于那个时期的人和事并非耳熟能详，因而不可能写出脍炙人口的历史故事。不过，对于他人用文字记载下来的历史事实，我可以做到尽可能客观地比较、分析和评价，并且必要时查找更多的相关资料加以佐证，以还青蒿素研究历史的本来面目。
关于青蒿素的发现历史，我手头有两本书，一本是2006年由羊城晚报出版社出版、张剑方主编的《迟到的报告》（以下简称【张文】），另一本是2009年由化学工业出版社出版、屠呦呦编著的《青蒿及青蒿素类药物》（以下简称【屠文】），前者代表了“523”集体的说法，我认为基本客观；后者只代表屠呦呦个人的观点，我认为比较主观。
以下就以对比的手法，根据双方的交集点，对一些具体的历史事实予以澄清。对那些双方无交集的内容，将引用“第三方”观点进行佐证。尽管如此，错误和疏漏仍在所难免，本人一如既往地期待并恳请“知情者”不吝斧正，让真实得以浮现，让真相能够长存。
一、屠呦呦在“523”任务中是什么身份？她有哪些共同工作者？
【张文】
第15页：1969年，国家卫生部中医研究院中药研究所（简称北京中药所）参加了北京地区中草药专业协作组。
第16页：1970年，北京地区523领导小组讨论决定，由军事医学科学院和北京中药所合作，派研究人员顾国明和该所的余亚纲、屠呦呦等人一起，大量查阅和收集了古今医药书刊资料，从中挑选了出现频率较高的抗疟中草药或方剂。
第16页：1971年以后，顾国明因其他任务回原单位，由军事医学科学院微生物流行病研究所派研究人员宁殿玺到北京中药所帮助建立了鼠疟动物实验模型。
第34页：北京中药所派两位青年科技人员谭洪根、崔淑莲到四川省中药所。
第36页：北京中药所先后派刘静明、樊菊芬和倪慕云到上海，在有机化学所参与研究工作。
【屠文】
序言（一）：中国中医研究院中药研究所屠呦呦领导的科研组——吴阶平。
序言（二）：以屠呦呦为首的课题组——张瑞祥。
前言：1969年1月21日“523”办正、副主任来中医研究院做动员工作后，中国中医研究院中药研究所应邀接受任务，命屠呦呦为课题组长负责全面工作。
青蒿素的发现：1969年1月21日全国523办公室白冰秋、张剑方二位正、副主任及办公室田辛同志来到卫生部中医研究院。当时中医研究院高合年副院长及中医研究院中药研究所章国镇副所长负责接待工作。。。。中国中医研究院接受任务后，即组建科研组，命屠呦呦同志任组长，负责全面工作。
青蒿素的发现：2月份中药所即派倪慕云同志（后又去过二位同志轮流工作）携多量青蒿素、双氢青蒿素及有关图谱资料前往与该所一室共同协作。
第33页：参考文献中1981-1983年间发表论文的署名作者中有屠呦呦、倪慕云、钟裕蓉、崔淑莲等。
第34页：当时药理方面配合筛选的鼠疟、猴疟由郎林福同志负责，开始小组仅有4人。
第144页：参考文献中一篇《化学学报》论文署名作者中有刘静明、倪慕云、屠呦呦（实际上漏列樊菊芬），书后所附作者补充说明中添上了樊菊芬的名字。
【解读】
“青蒿素的发现”是以北京中药所的名义写的，再结合屠呦呦本人的陈述可知，她是以北京中药所“523”课题组长的身份参加青蒿素研究的，这个头衔得到了吴阶平和张瑞祥（原中国中医研究院副院长）的旁证。尽管【张文】未提及屠呦呦的课题组长身份，但仍认可屠呦呦很早就和顾国明、余亚纲共同开展抗疟药筛选工作。
先后在屠呦呦课题组工作过的成员至少有：顾国明（客座）、宁殿玺（客座）、余亚纲、倪慕云、樊菊芬、钟裕蓉、崔淑莲、郎福林等。
刘静明当时是中药研究所所长，不可能以普通组员身份参加具体工作。他在《化学学报》的那篇文章上署名第一作者，一是可能因为他是单位领导，可以挂名，二是他曾去过上海，亲自协调或参与过青蒿素的结构鉴定工作。
二、屠呦呦课题组在早期做了哪些工作？
【张文】
第16页：当年他们先制备的是胡椒提取物（胡椒酮），由军事医学科学院协助进行药理实验后，由523办公室联系，并派人请北京海淀青龙桥中药厂协助加工剂型，到海南岛进行临床试验，后因效果不理想而中止。
【屠文】
青蒿素的发现：她积极工作，从系统收集整理历代医籍、本草入手，又翻遍了建院以来的人民来信，。。。用整三个月时间，在汇集了内服、外用，包括植物、动物、矿物等2000余方药基础上，整理出以640余个方药为主的《抗疟方药集》，油印成册，于1969年4月送全国523办公室，请转给承担任务的七大省、市共同发掘。同时开展了以鼠疟动物模型对中药进行筛选的实验研究工作，虽发现胡椒提取物对疟原虫抑制率高达84%，但对疟原虫的抑杀作用不理想。经过100多个样品筛选的实验研究工作，不得不再考虑选择新的药物，同时又复筛以前显示较高药效的中药。
【解读】
尽管屠呦呦在书中未提到其他组员的名字（这是一个很不好的习惯），但研究不可能是由她一人完成的。可以肯定的是，屠呦呦课题组早期曾做过胡椒提取物抗疟的动物实验及人体试验，其中动物实验效果不错，但人体试验效果不理想。
三、青蒿提取物抗鼠疟实验是谁做的？效果如何？
【张文】
第16页：1970年。。。顾国明和余亚纲、屠呦呦等人经实验室水煎、醇提，送军事医学科学院鼠疟筛选了近百个药（方），其中青蒿提取物有一定的抗疟作用，曾出现过对鼠疟原虫有60%-80%的抑制率，但不稳定。1971年以后，顾国明因其他任务回原单位。。。此后，青蒿的研究由北京中药所继续进行。
【屠文】
青蒿素的发现：经过100多个样品筛选的实验研究工作，不得不在考虑选择新的药物，同时又复筛以前显示较高药效的中药。因为中药青蒿曾出现过68%抑制疟原虫的结果，所以对其进行了复筛，但结果仍不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放弃了青蒿。
【解读】
由此可见，屠呦呦课题组做过不止一次青蒿提取物抗鼠疟实验，【张文】也认可屠呦呦与顾国明、余亚纲共同开展了青蒿素提取物制备实验，而且肯定采用的是醇提法。从【屠文】的上下文看，屠呦呦自始至终参与了青蒿提取物制备及其抗鼠疟研究，但后来的重复实验以失败告终。
可以这样理解，顾国明、余亚纲和屠呦呦都参与了青蒿提取物的初次制备工作，并取得较好的鼠疟抑制效果。对此，【张文】说是60%-80%抑杀率，而【屠文】说是68%抑杀率。令人不解的是，为何初次实验效果不错，而重复实验效果很差？我的理解是，由于采用高温醇提法，温度未能严格控制，时高时低，导致青蒿提取物抗鼠疟效率不稳定。
据说屠呦呦在1970年曾被调去搞人事专案调查，但现在无法证实，也得不到【张文】的佐证。即使以后有证据支持这种说法，也只能说她没有参加高温醇提法制备青蒿素提取物的失败实验。
四、对鼠疟100%抑制率的结果来自谁的创意？
【张文】
第16页：1971年下半年，北京中药所研究人员从东晋葛洪《肘后备急方之治寒热诸疟方》中“青蒿一握，以水二升漬，绞取汁，尽服之”的记载中受到了启发，认为温度高有可能对青蒿有效成分造成破坏而影响疗效，便由用乙醇提取改为用沸点比乙醇低的乙醚提取。其结果，乙醚提取物可使鼠疟原虫近期的抑制率明显提高，达到近100%。1972年3月，全国523办公室在南京召开化学合成药和中草药两个专业组会议。在中草药专业组会议上，北京中药所的代表屠呦呦，报告了青蒿对鼠疟原虫近期抑制率可达100%的实验结果。
【屠文】
第34页：通过对200多种中药380多种提取样品的药效筛选，最后集重点于青蒿上东晋《肘后备急方之卷三治寒热诸疟方第十六》载：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。结合资源品种、药用部分、采取季节及提取方法等综合研究，终于在1971年10月4日取得青蒿中性提取物对鼠疟、猴疟100%疟原虫抑制率的突破。用北京青蒿秋季采的成株叶制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，挥发油对鼠疟均无效。乙醇冷浸，浓缩时温度控制在60度所得提取物，鼠疟效价提高，温度过高则仍无效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠疟效价显著增高稳定。
【解读】
青蒿提取物抗鼠疟效果明显提高的关键显然是把高沸点乙醇（78.4度）改为低沸点乙醚（34.8度），并将温度控制在60度以下。这个结论是【张文】和【屠文】共同做出的，可信度较高。联系到后来采用沸点更低（30-205度）的汽油提取法成功提取高质量青蒿素，印证了青蒿提取物的抗疟效果与温度有着非常重要的关系。
【张文】中只说“北京中药所研究人员”，未提屠呦呦的名字。准确的说法应该是：屠呦呦领导的科研小组（包括钟裕蓉、郎林福等）。可以肯定，顾国明和余亚纲未参加这次工作，因为【张文】明确指出：顾国明因其他任务回原单位。至于余亚纲，【张文】未提及，网传他也被调离北京接受新任务。
因此，没有争议的是，屠呦呦小组首先采用低温乙醚提取法获得高效价抗鼠疟青蒿提取物，同时也破解了高温乙醇提取法效价不稳定的原因——温度控制不当。屠呦呦作为课题组长，首先提出用低沸点溶剂提取青蒿素的创意，也是可以理解的，因而是可信的。
五、青蒿乙醚提取物对疟疾患者的疗效如何？
【张文】
第17页：在523办公室的支持和协调下，北京中药所经进一步实验，将青蒿的乙醚提取的中性部位，编为91号。在经过动物毒性试验和少数健康志愿者试服，未发现明显毒副作用后，于1972年8～10月到海南岛昌江地区进行临床试验。同时经523办公室协调安排，又与解放军302医院合作，在北京也进行临床疗效观察。经过共30例临床试用，取得了比较满意的结果。现将当年临床试用结果的资料节录如下：“1972年8-10月采用乙醚提取中性部分在昌江地区（海南）对当地外来人口间日疟11例、恶性疟9例、混合感染1例及北京302医院验证间日疟9例，共30例进行了临床观察。三种剂量均有效，其中大剂量组（每日4次，每次3克，共36克）疗效更明显。对间日疟平均退热时间19小时6分，对外来人口恶性疟平均退热时间35小时59分，但短期内有原虫复现。由于药物体积较大，无法再加大剂量进行观察，但发现大剂量组原虫复现较小剂量组有所减少。临床观察药物对胃肠道、肝、肾功能等未见明显副作用，个别病人出现呕吐、腹泻现象，302医院2例转氨酶偏高病人服药后转氨酶继续增高，但1-2周左右恢复正常。”1971-1972年，北京中药所的青蒿研究工作的进展，对以后青蒿的深入研究和青蒿素发明有着重要的意义。北京中药所1971年下半年的青蒿乙醚提取物对鼠疟原虫近期抑制率达100%的结果和1972年用青蒿乙醚提取物中性部分临床试用的良好结果，在实验室和临床上进一步肯定了中药青蒿的抗疟效果，使青蒿研究迈出了重要的一步，对以后的青蒿素研究有重要启示。
【屠文】
第38页：用中性部分胶囊于1972年8-10月在海南岛昌江地区对当地及外来人口间日疟11例，恶性疟9例，混合感染1例，并氯喹对照4例进行临床观察。又在北京302医院验证间日疟9例，总计30例。3种剂量方案均有效，其中大剂量组疗效更明显。对间日疟平均退热时间为19.06h，对外来人口恶性疟平均退热时间为35.09h，疟原虫均转阴，但有短期内原虫复现的。
【解读】
屠呦呦小组继青蒿乙醚提取物在动物实验中取得成功后，又在人体试验中获得满意疗效。这个结果证明，屠呦呦小组首先用青蒿乙醚提取物验证了青蒿提取物的抗疟功效。据说倪慕云参加屠呦呦科研组后，设计了色谱柱分离的前处理，将青蒿乙醚提取物中性部分和聚酰胺混匀后，用47％乙醇渗滤，渗滤液浓缩后用乙醚提取，浓缩后乙醚提取物的抗疟作用大幅度提高。
六、屠呦呦小组何时制备出青蒿素结晶？其抗疟效果如何？
【张文】
第18页：1972年，在粗提物临床观察的同时，根据523办公室要求，北京中药所开展了青蒿素抗疟有效单体的分离研究。据称，当年年底，他们就分离提取出了多个单体成分，其中1个有抗疟效果的提取物定名为“青蒿素II”。
北京中药所按照全国523办公室指定的1973年研究计划的要求，为了将分离的到的“青蒿素II”，尽快拿到现场进行临床试用观察，开展了临床前动物毒性试验，发现“青蒿素II”对实验动物的心脏有明显的毒性。因此，围绕着“青蒿素Ⅱ”能否进行临床试用产生了分歧。药理室景厚德教授等认为，“青蒿素Ⅱ”出现了心脏毒性，不应马上上临床。另外有人认为，可先由科研人员试服，若无明显毒性，即可上临床进行试用观察。为此，北京中药所领导和专家多次研究，全国523办公室的领导听取了该所的汇报后，希望他们认真对待。后经该所的3名科技人员试服，未发现明显问题后，北京中药所领导同意“青蒿素Ⅱ”进行临床试验。
1973年9-10月，由中医研究院针灸研究所李传杰大夫为组长的临床试验组，再次到海南岛昌江地区进行临床试验。全国523办公室工作人员施凛荣和上海523办公室王连柱副主任到海南了解现场工作，也到昌江石碌了解“青蒿素Ⅱ”的试用情况。
据事后了解，该组在海南岛昌江县收治外来人口间日疟和恶性疟病人8例，由于效果不好，又出现了较明显的心脏毒副作用，带去可治疗14个病例的“青蒿素II”只试用了8例，便终止了临床观察。此次临床试验结果已编入北京中药所编印的资料中，全文转录如下：
“1973年9-10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟共8例，用青蒿素（编者注：即青蒿素Ⅱ）进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例。胶囊总剂量3-3.5克，平均退热时间30小时，复查3周，2例治愈，1例有效（13天原虫再现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（原虫7万以上/mm3，片剂用药量4.5克，37小时退热，65小时原虫转阴，第6天后原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药（其中1例首次发病，原虫3万以上/mm3，服药3克后32小时退热，停药1天后原虫再现，体温升高），2例无效”。
第53页：北京中药所于1973年9-10月在海南昌江地区对“青蒿素II”进行了8例的临床试验，间日疟3例有效，恶性疟5例未显示明显疗效，其中1例虽即时有效，但6天内复发，2例无效，另2例因出现心脏毒性反应而终止了临床试验。北京中药所重新开展青蒿素的临床研究，是在成都会议组织10省、市、区的单位大会战以后，1975年6月，与湖北健民制药厂合作，用四川酉阳黄花蒿、云南溶剂汽油法提取青蒿素（黄花蒿素），分别在海南或与湖北医科院、武钢和河南等单位合作进行的。
【屠文】
第39页：由于北京青蒿质差青蒿素含量极低，因而其分离和提取的过程比较复杂，经反复探索，终于在1972年11月8日分得三种结晶即青蒿甲素、青蒿素及青蒿乙素。经找合适的显色剂、板层层析条件，求得各自的Rf值——便于初步识别，又结合鼠疟药效实验，发现仅青蒿素在剂量50-100mg/kg时能使鼠疟原虫全部转阴，是为青蒿中抗疟有效单体。
第41页：将分离得到各成分进行鼠疟模型测试以确定其抗疟疗效。青蒿素以50-100mg/kg的剂量，原虫全部转阴，青蒿甲素、青蒿乙素、黄色油状物无效（表略）。
。。。
2、对心脏的影响
（1）对小鼠心脏的影响 。。。结果表明，青蒿素对感染及不感染小鼠的影响，给药后较给药前为慢，随着剂量增大，心率减慢的显著性增加，感染鼠在剂量达到2g/kg时统计处理方有显著差异。
（2）对猫心脏的影响 。。。结果表明，不论麻醉猫或不麻醉猫，任一剂量组，除随着剂量增大，心率减慢逐渐明显外，余无显著影响。
。。。
（5）人体试服观察毒副作用 。。。共3人试服青蒿素，每天口服1次，连服3天，3人的总剂量分别是3.5g、5g、5g。经心电图、脑电图、肝功能、肾功能、胸透和血常规、尿常规检查，均无明显变化。其中1人出现四肢发麻感，12h后消失；1人心跳加速（112次/min），30min后恢复正常。
第43页：1973年9-10月以李传杰、刘菊福等组成的中医研究院医疗队再次赴海南昌江疟区进行临床验证，先用青蒿素片剂（当时尚处文革时期，剂型室未恢复业务工作，由他们送外单位压制）。初试5例病人，虽有3例有效，但疗效不够理想。经及时追究，发现是剂型崩解度有问题，旋即将青蒿素原粉装入胶囊，由业务副所长章国镇亲赴海南昌江现场观察疗效，以青蒿素胶囊剂3-3.5g治疗3例，全部有效。疟原虫被迅速杀灭，达到平均原虫转阴时间为18.5h，平均退热时间为30h的疗效，证实青蒿素即为青蒿抗疟的有效成分。
【解读】
在青蒿素II的药效这一关键问题上，【张文】的描述完全忽略了药物对鼠疟的效果，而只强调药物的“心脏毒性”，这是不太客观的。如果青蒿素II对鼠疟完全无效果，屠呦呦小组及北京中药所领导不可能同意人体试服以及扩大开展人体试验。
因青蒿素片剂问题导致换药及疗效情况，双方的描述存在严重分歧。重新开展临床试验的时间，【屠文】说是发现问题后立即进行（1973年9-10月），【张文】说是成都会议以后（1975年6月）。不论临床试验何时进行，屠呦呦小组都是第一个尝试用青蒿素结晶治疗疟疾病人的“先行者”，而且对间日疟2例治愈，1例有效；对恶性疟1例有效，2例停药，1例无效。
对于青蒿素II第一次临床治疗效果不佳的原因，【屠文】认为是“崩解度”的问题，但没有解释其导致“心脏毒性”的原因。【张文】没有提到“崩解度”。青蒿素II的疗效不理想和有毒性可能另有原因，即青蒿素II中可能混有其他成分的结晶。屠呦呦小组的临床试验结果表明，青蒿素II是有一定疗效的，只是因为制品不纯而致疗效不佳，但不能因此怀疑或否定青蒿素II就是后来确认的青蒿素。
七、还有谁分离出青蒿素结晶？
【张文】
第20页：1973年11月，山东省中医药研究所从山东省当地的黄花蒿提取出有效单体，命名为“黄花蒿素”，初步测定其熔点为149度-151度。
第21页：1973年4月，云南省药物研究所用乙醚提取分离直接得到有效单体，定名为“苦蒿结晶III”（后称“黄蒿素”）。
第53页：提取出青蒿素（黄蒿素、黄花蒿素）的时间：
北京中药所，1972年12月从北京地区青蒿植物中提取出青蒿结晶物，实验编号为“青蒿素II”，后改称青蒿素。
云南省药物所，1973年4月从昆明地区大头黄花蒿提取出结晶物，实验编号为“苦蒿结晶III”，后定名为“黄蒿素”。
山东省中医药所，1973年11月从山东泰安地区的黄花蒿中提取出7种结晶，第5号结晶定名为“黄花蒿素”。
【屠文】
序言（三）：1972年11月8日得到抗疟单体——青蒿素。
前言：1972年即首次获30例抗疟临床全部有效的成功，1972年11月8日并从中分离提纯得到抗疟有效单体，命名为青蒿素。
第39页：1972年11月17日屠呦呦在北京召开的“523”全体大会上，报告了首次青蒿抗疟30例全部有效的疗效总结，引起再次的极大关注。1973年初中医研究院中药研究所即接到云南、山东来函，深入咨询，在中药所复函的基础上纷纷开展青蒿抗疟工作。后山东省内协作，由山东中医药研究所接任山东寄生虫病防治所工作，成为第二发明单位。云南药物研究所则成为第三发明单位。1975年连原为“523”任务针灸抗疟研究的主力——广州中医学院亦弃针从药，开展青蒿素类药物的临床扩大验证工作（后成为第六发明单位）。
【解读】
不可否认，其他单位无论是制备青蒿提取物还是提取青蒿素结晶，在时间上都晚于北京中药所，而且都借鉴了屠呦呦小组的经验。至于云南、山东能制备出大量优质青蒿素，与当地黄花蒿中青蒿素含量高有直接关系。
屠呦呦在书中没有具体说明兄弟单位在青蒿素研究中的贡献，反而流露出一种讥讽、不屑的态度，我认为这种做法是不可取的。
八、青蒿素II用于结构分析了吗？谁提供青蒿素结晶用于结构分析？
【张文】
第22页：1973年秋，全国523办公室负责人周克鼎，与北京中药所研究人员张衍箴一同到云南省药物研究所，了解大头黄花蒿素研究工作进展情况，学习他们先进的提取方法。云南省药物所研究人员毫无保留地介绍了黄花蒿的研究情况。回北京时，又从该所带回了一些黄蒿素给北京中药所作为“对照品”。
第24页：按照会前的通知，山东省中医药研究所和云南省药物所都带来了各自提取的黄（花）蒿素交给了北京中药所。1973年，北京中药所和中国科学院上海有机化学研究所协商，进行青蒿素化学结构测定的研究，经全国523办公室协调，由山东省中医药研究所提供了10多克黄花蒿素。
。。。北京中药所1974年未能按任务分工提取提供青蒿素结晶。
第34页：由于北京中药所1974年未提取到青蒿素，北纬路会议后，经全国523办公室协调安排，由四川地区523办公室拨给经费，北京中药所派两位青年科技人员谭洪根、崔淑莲到四川省中药所，在该所研究人员刘鸿鸣的带领下，20多天就提取了600多克青蒿素，供北京中药所临床等研究工作使用。
第36页：对于青蒿素化学结构的测定工作，由于北京中药所在一段时间里未能提取到青蒿素，经全国523办公室的安排，山东、云南两地都为化学结构测定提供了一些纯度较高的青蒿素结晶。
【屠文】
第41页：为尽快再次证实青蒿素的临床抗疟疗效并鉴定其化学结构，需要科研组全力以赴突击提取分离100多克青蒿素备用。
【解读】
在青蒿素II是否用于结构分析问题上，【张文】说是他人提供，而【屠文】说是自己制备。由于北京地区的黄花蒿中青蒿素含量很低，用于结构分析的青蒿素需求量大，不太可能全部由屠呦呦小组制备并提供，但用于化学反应的青蒿素有可能是他们自己制备的。
屠呦呦即使承认使用了兄弟单位提供的青蒿素用于结构鉴定，也不会埋没自己在青蒿素发现上的功劳，为什么不敢说真话？贪天之功为己功，只会落得个众叛亲离的下场！
九、青蒿素结构测定是谁完成的以及如何完成的？
【张文】
第36页：青蒿素化学结构测定的研究工作，经北京中药所与中国科学院上海有机化学研究所协商后，由上海地区523办公室进行了协调安排。研究工作由上海有机化学研究所的周维善教授主持，吴照华和吴毓林具体负责。北京中药所先后派刘静明、樊菊芬和倪慕云到上海，在有机化学所参与研究工作。
对于青蒿素化学结构的研究工作，上海有机化学研究所通过元素分析，还原、氢化等多种化学反应及反应物的结构鉴定，采用了圆二色谱、质谱等方法，进行了大量的实验研究。与此同时，北京中药所在北京药物所梁晓天教授的指导下，也进行了一些化学反应方面的实验。由于青蒿素的结构特殊，经多方联系，得到有关单位的无私援助，借助国内当时科研单位的先进仪器——250兆核磁共振仪，做出了青蒿素的氢谱和碳谱，为确定青蒿素母核的结构提供了有力的数据，并受鹰爪甲素化学分子结构中含有过氧基团的启发，推断出青蒿素化学分子式，进而确定了化学结构式的相对构型，尤其是确定了青蒿素是过氧化物这一最重要特征以后，进行了青蒿素的氢化-还原等一系列化学反应的深入研究，确定了青蒿素的内酯，可被钠（钾）硼氢还原成一对异构的还原青蒿素（二氢青蒿素），并可保留其过氧基团，并证明了其化学结构，进行了多种化学反应，获得多种反应物，为后来发展一系列的青蒿素衍生物打下了坚实的基础。其后，中国科学院生物物理研究所梁丽等又用X-单晶衍射法，研究确定了青蒿素的化学结构的立体绝对构型。
【屠文】
第44页：。。。经林启寿教授（北京医学院药学系）指导分析，确定青蒿素为倍半萜内酯类化合物，属新结构类型化合物。
。。。1976年1月14日及1月18日，中药所、生物物理所邀请中国医学科学院药物研究所梁晓天教授参与讨论，经确认无误。
。。。为尊重中国科学院生物物理所青蒿素结构协作组同志们所作的努力和贡献，特收此文于本书。
【解读】
易于确定的是，上海有机化学所主导了青蒿素相对构型的确定，生物物理所主导了青蒿素绝对构型的确定，中药所仅部分参与协作。青蒿素的结构鉴定是复杂、严谨而科学的，而不是屠呦呦所说，在青蒿素结构阐明之前就“确定”青蒿素为倍半萜内酯类化合物。
屠呦呦之所以很看重青蒿素结构鉴定的结果，是因为她想为他们提取的青蒿素II是“正宗”青蒿素提供两个无可辩驳的证据：疗效确认和结构确认。但是，她不该为此罔顾事实，而是应该记住兄弟单位提供的无私帮助。一个知道感恩的人是绝对不会陷入“众矢之的”境地的。
十、双氢青蒿素究竟是谁最先发明的？
【张文】
第69页：双氢青蒿素作为新抗疟药的开发是在523办公室和青蒿素指导委员会撤销以后，由中国中医研究院研发的。
双氢青蒿素早在1975年，上海有机化学所在化学结构的测定研究中，为证明青蒿素是一个过氧化物，进行氢化—还原等实验，确定了青蒿素的内酯可被钠（钾）硼氢还原，并保留其过氧基团。该还原物称为“还原青蒿素”或“二氢青蒿素”，后命名为“双氢青蒿素”。它是制备青蒿素衍生物的重要中间体。1978年，上海药物所在青蒿素衍生物的研究中，发现其抗疟效果比青蒿素更好。由于化学稳定性较差、溶解度低、抗疟效果不及其他衍生物，当时未被列为进一步开发的对象。
【屠文】
第187页：青蒿素经硼氢化钠还原得到的化合物，即为屠呦呦于1973年首创的青蒿素衍生物——双氢青蒿素，由此也确证青蒿素结构中羰基的存在。
【解读】
即使屠呦呦小组在1973年就用硼氢化钠证实了青蒿素结构中存在羰基，他们也不知道硼氢化钠可以与青蒿素反应生成双氢青蒿素，更不可能知道双氢青蒿素具有抗疟功效。因此，1975年弄清青蒿素分子结构后，还原青蒿素的结构才被确认。应该说，1978年上海药物所首先发现双氢青蒿素的抗疟性比青蒿素强，但将双氢青蒿素开发成抗疟新药并推出以“科泰新”为商品名的产品则是屠呦呦小组的功劳。
根据1975年11月屠呦呦小组成员在北京中药所编印的《中药青蒿的抗疟研究》所写的一份报告的描述，青蒿素“经Zn(BH4)2、KBH4、AlLiH4还原，主要产物均为白色结晶，IR原有的羰基峰消失，出现羟基峰，可以乙酰化”。他们没有对还原产物进行结构比较，也没有对这些化合物命名。因此，屠呦呦说“1973年首创双氢青蒿素”的说法不足为信。
为什么屠呦呦什么功劳都要抢呢？把双氢青蒿素开发成新药并推向国际市场，难道不是很大的成功？为什么一定要像争青蒿素的首发权那样争双氢青蒿素的首发权呢？
【回顾和评价】
本人才疏学浅，本无资格对前辈评头品足，但为了捍卫真理、尊重历史，不怕辱骂，不惧诽谤，在此就“523”、抗疟药、青蒿素等明确作出以下“三点评价”：
一、“523”任务是举全国之力完成的抗疟药发现及开发的壮举，它的惊世成就不仅仅在于发现了青蒿素，而且还获得许多化学合成抗疟药。
二、中国中医科学院中药研究所是青蒿素的第一发明单位，屠呦呦领导的科研小组主导了青蒿素的发现。
三、青蒿素衍生物开发的新抗疟药（蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、青蒿素复方）是各单位科研人员集体智慧的结晶。
青蒿素之争实际上是“发现先后”之争。中国中医科学院中药研究所屠呦呦研究组无可争辩地赢得“三个最先”：最先经过动物实验及人体试验发现青蒿乙醚提取物的高效抗疟作用（1971年10月4日）；最先从青蒿中提取出青蒿素结晶（1972年11月8日）；最先经临床试验初步证实青蒿素结晶对疟疾患者有效（1973年9-10月）。
最后，对《迟到的报告》的评价是：绝大部分描述客观、合理、可信，但关键内容（如忽略青蒿素II对鼠疟的疗效而只强调其“心脏毒性”和“失败的临床试验结果”）有失偏颇；对《青蒿及青蒿素类药物》的评价是：有些内容太主观、不科学、有失公允，仅强调个人的作用，很少提及兄弟单位的贡献，更无视组内其他成员的付出。
本文将随时更新，应读者意见酌情修改。凡出言不逊者，其留言一律删除，望自重！
屠呦呦获拉斯克奖
https://blog.sciencenet.cn/blog-281238-669303.html
上一篇：为什么说基金申请面对面辅导会不靠谱？
下一篇：毛色进化：都是被天敌逼的
