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无形的“黑洞”:生物医学实验难重复现象探秘 精选

已有 3937 次阅读 2017-9-10 20:49 |个人分类:教研心得|系统分类:观点评述|关键词:生物医学,重复性

坊间流传,大家热议:“生物医学实验很难重复,甚至不能重复”!这种说法是否正确呢?在我看来,不可一概而论。对于体外(细胞)实验,重复性很好,像“基因剪刀”那样的实验,在离体系统中完成,不说有100%的成功率,至少也应该有90%的重复率。为什么这么说呢?具体原因下面会谈到。

相反,很多体内(动物或临床)实验确实有重复性差的问题,其中只有少数因操作失误所致,绝大多数还是因为生物体本身的巨大差异引起的。这就是我下面要谈的3大“黑洞”,它们在以往的实验中常常被忽视,导致重复性差,甚至引出错误的结论。

第一大“黑洞”是遗传背景。每个生物体的基因序列或多或少是有差异的,称为“单核苷酸多态性”(SNP),它们有时会影响所编码蛋白质的功能,有时又没有什么明显的影响。假如被评价的药物涉及药物受体,而受体基因又存在SNP,那就有可能表现出药效的个体差异,这就是为什么要倡导“个体化治疗“的理由。更有甚者,如果临床试验中恰好招募到携带突变基因的志愿者,那么评价结果可能大相径庭。打个比方,若要评价二甲双胍的抗衰老疗效,而志愿者中那些携带BRCA1突变基因的人,就不会给出二甲双胍抗衰老的阳性结果,因为BRCA1突变无法修复染色体DNA双链创伤,二甲双胍的延寿效果就这样被它抵消了。

第二大“黑洞”是肠道菌群。每个人的肠道菌群都不尽相同,而给药方式常常以口服为主。可是,药物经肠道微生物代谢后究竟转变成什么,谁也不知道,但以往谁都不把它考虑在内。比方说,有很多临床试验证明硫酸软骨素可以治疗骨关节炎,但也有一些实验证明它完全没有疗效。这是为什么呢?其实,他们得出的实验结论都没有错,但他们招募的志愿者拥有的不同肠道菌群,使他们得出完全不同的结论。如果肠道中包含大量硫酸酯酶分泌菌(肠粘膜降解菌),那么硫酸软骨素不仅无益,反而有害。这是因为有害菌降解肠粘膜,甚至使之“穿孔”,导致内毒素流进血液,引起全身炎症,使骨关节炎恶化,还导致各种炎症综合征。

第三大“黑洞“是低效或无效靶点。前不久礼来公司沉痛宣布,抗老年痴呆症抗体药物临床试验失败!令人困惑的是,为什么这个无效药物会走到3期临床,难道临床前动物实验没发现吗?其实,问题的关键是,淀粉样蛋白并不是老年痴呆症发作的原因,而是发生后的结果,真正的病因还是感染并发的炎症。可是,长期以来,“淀粉样蛋白假说”一直谬种流传,害得跨国药企(包括辉瑞、强生)如此铤而走险。虽然抗体清除部分淀粉样蛋白可能对病情有轻微缓解,但却达不到统计分析上的差异显著性水平,这样的药物怎么能上市并卖给患者呢?所以这类药物的命运就注定是“竹蓝打水一场空”了。

总之,生物医学实验难以重复事出有因,并非“不可知论”,建议今后开展临床试验应该纳入上述很少引起重视甚至被忽视的评估指标。在考虑以上因素的基础上,也很容易分辨什么是样本差异,什么是学术不端。如此这般,上述“基因剪刀”纯粹是一类生物化学实验,既无个体的遗传差异问题,也不存在肠道菌群的干扰,除去靶点错误,谁敢说生物医学实验失败是常态?又有谁敢为生物医学实验造假寻找开脱的理由呢?



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