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[转载]抗生素与抗菌药发展史

已有 696 次阅读 2020-10-22 17:08 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦| 抗生素, 抗菌药, 发展史 |文章来源:转载

张致平. 抗生素与抗菌药发展史. 首都医药,2004,(1):37

在自然界中有些生物体在生活中互相依存,互相帮助,这种现象叫做(共生)。也有些生物相遇就互相斗争,一种生物产生某种物质来杀害另种生物,从而取得生存斗争胜利,这种现象叫做“拮抗”。拮抗现象在微生物之间尤为普遍,抗生素就是利用此种现象来防治微生物感染,为人类造福的工具。

人们利用拮抗现象同疾病进行斗争有着悠久的历史

早在2500年前,我们的祖先就知道利用豆腐上的“霉”来治疗疮痈等疾病。到十三四世纪时,当时的医生曾用“丹曲”治疗赤白痢和湿热泄痢。在明末的《天工开物》一书中记有“凡丹曲一种,法出近代。其义臭腐神奇,其法气香变化。世间鱼肉最朽腐物,而此物薄施涂抹,能固其质于炎署之中,经历旬日。”在国外数世纪前也曾用发霉的面包、玉米等来治疗溃疡、化脓创伤、肠道感染。

1683年,van Leuwenhoek发现细菌,为后来的细菌学奠定了基础。1876年Tyndall发现细菌悬液表面的霉菌可以使浑浊的悬液变清,指出:霉菌与细菌间,为了生存而竞争。1877 年Pasteur观察到空气中的一些细菌,可促使炭疽杆菌迅速死亡。发现同时给动物接种无害的细菌和炭疽杆菌,可以抑制炭疽病状的发生,认为:细菌除致病之外,还有可能医治疾病。1889年埃默里奇(Emmerich)从绿脓杆菌陈旧的培养液中,提取出一种抗菌物质,命名为绿脓杆菌酶,能溶解多种细菌,如炭疽杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌、鼠疫杆菌、链球菌和肺炎链球菌等。

青霉素的发现与应用开创了化学治疗的新纪元

1929年弗莱明(Fleming)报告污染葡萄球菌培养平皿上青霉菌有拮抗和溶解球菌菌落的现象,他将这一抗菌物质称为青霉素(penicillin)。1939年Dubos 有意义地将致病性球菌加入土壤中,观察到了土壤中原有微生物与外来球菌间的拮抗现象。后来他从土壤中检出一种短杆菌,有抑制多种病原菌的功能。他进一步从短杆菌培养液提取出具有抗菌作用的短杆菌素(Tyrothricin)。

为了治疗感染的迫切需要,1940年Florel和Chian重新研究了Fleming的培养液,提炼出青霉素。用纯度不到5%的粗制品对小鼠进行化学治疗试验,获得了惊人的成功。继而积累了一定量的青霉素粗品,于1941年进行了人体试验,获得了空前的成功。当时青霉素在培养基上,只有2个单位,要使其能够投入生产,需要作大量研究工作。英国战时困难重重,无法开展,于是把研究移往美国。筛选出高产菌株,把表面培养改成深层发酵,实现了青霉素工业化生产,大量提供临床应用,开创了化学治疗的新纪元。

抗生素结构修饰改善了天然药物的性能,推动抗生素进一步发展

存在的问题与研究动向

合成抗菌药的研究也有重大进展

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碳青霉烯类抗生素(carbapenems)是 20 世纪 70 年代开始研究的一类具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素。1976 年,默克公司的科学家从卡特利链霉菌(Streptomyces cattleya)发酵液中分离得到一种具有广谱、强力抗菌活性的碳青霉烯类抗生素硫霉素(thienamycin)。

随后,越来越多的碳青霉烯类抗生素被开发上市,包括亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)和比阿培南(biapenem)等(表1)。需说明的是,法罗培南属青霉烯类抗生素,但常被混淆为碳青霉烯类抗生素。

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张致平. 2005年以来新抗生素/抗菌药研究进展

2005年以来,抗生素/抗菌药研究在过去基础上有些进展,先后有8种新药上市(见表l),还有一些颇有应用前景的化合物正在研究开发中。

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为了更好地了解这些新药,它们和己应用的同类药物有那些同异?性能有那些改进?有那些值得关注的特征?各类抗生素/抗菌药研究现状与发展趋势如何?本文将按药物类别简要评介于下:

1.碳青霉烯类抗生素临床应用的第一个碳青霉烯类抗生素亚胺培南(l985年上市)抗菌谱广,抗菌活性强,对p-内酞胺酶稳定,但在体内易受肾脱氢肤酶-1降解,需合用酶抑制剂西司他汀(iclastatin),消除半衰期较短(0.hg),且有一定中枢神经毒性,用于治疗重症感染。

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