行为遗传学之父——本则尔

摘要  本则尔是20世纪少见的天才科学大师之一，在物理学（半导体的研究促进了晶体管的发明）、分子生物学（顺反子学说的提出将经典遗传学和分子遗传学实现了统一）和行为遗传学（果蝇神经生物学的研究开创了一个全新领域）三个不同领域都做出了卓越贡献，本文按照时间顺序简述这位科学家的研究历程，以使大家有一个全面性的认识。

关键词  本则尔；物理；基因结构；行为遗传学

一位科学家在一个领域做出卓越贡献可算的上大师级人物，然而在多个领域都称的上大师的科学家则较为罕见，在一定程度上可将其称为天才级的科学大师。最近刚刚去世的西莫尔·本则尔（SeymourBenzer）在物理学、分子生物学和行为遗传学三个领域都做出了奠基性的成就，因此可算其中一位^[1]。

1 固体物理学的研究

1921年10月15日，本则尔出生于美国纽约市南布朗克斯（South Bronx），父母都是来自波兰的犹太移民，四岁时全家搬到布鲁克林（Brooklyn），本则尔在这里完成了初等教育和高等教育。尽管美国当时处于经济萧条期，但本则尔却生活在一个相对舒适和稳定的家庭中，从而顺利完成学业。本则尔从小就对科学充满了极大的兴趣，尤其生物学，1934年暑假年仅13岁的本则尔就完成了作为生物学家的第一个实验。在自己构建的简陋实验室内本则尔对青蛙进行了解剖，并使用别人作为礼物送给自己的显微镜对其观察，这种先天的好奇心是本则尔取得巨大成就的动力之一^[2,3]。

图1 本则尔教授^[4]

1938年，本则尔进入当地布鲁克林学院开始自己的大学生活，虽然从小钟情于生物学但在第一年学习中却发现课堂上讲授的生物学内容（当时为普通生物学）非常乏味，这使本则尔放弃了生物学而该向物理学并于1942年获得物理学学士学位。

从布鲁克林学院毕业后，本则尔进入位于印第安那州拉斐特的珀杜大学（PurdueUniversity）物理系进行研究生学习，并先后于1943年和1947年获得硕士和博士学位。由于1941珍珠港事件爆发美国卷入了第二次世界大战，因此许多研究开始围绕战争进行。珀杜大学物理系参加了一项与战争相关的高度机密计划，主要开发适合战争雷达使用的半导体材料。本则尔以硅、锗等为材料进行实验，发现了可耐受高压的晶体物质，相关研究于1950年获取专利。本则尔这项研究的巨大意义在于它促使了二战结束后贝尔实验室的工程师发明出世界上第一个晶体管，改变了固体物理学的面貌。

1945年，本则尔加入到珀杜大学物理系，在1945年到1947年为物理学讲师，1947到1953年担任助理教授，1953-1958年成为副教授。由于参与研究涉及机密，因此本则尔在此期间发表论文很少，但仍然在物理学领域取得一定的指名度，然而本则尔却离开物理学重新回到曾经钟情的生物学，并取得更大的成就。

2 基因的精细结构

1946年，一位朋友送给本则尔一本新书——《生命是什么》（What is life？）（1944年出版），这本书改变了本则尔的一生。《生命是什么》由著名理论物理学家、诺贝尔奖获得者薛定谔（Erwin Schrödinger）所撰写的一本小册子，用一个物理学家的视觉来阐述生命问题，这本书在40年代非常流行，并为许多科学家投身生命科学发挥了重要作用，如克里克等，本则尔也是其中之一。本则尔被书中所描述的基因物理特征及许多未解决生物学神秘问题的物理解释所吸引，并结合自己的固体物理学知识认为基因结构可能类似于物理学中的电子能量分布，这促使他决定投身到生命科学领域。然而本则尔却对生命的一些基本知识缺乏了解，他决定迅速弥补这方面的不足，幸运的是随后几年中遇到许多后来成为分子生物学领域的领导人物（许多都获得了诺贝尔奖），并且随后几年虽仍在珀杜大学担任职务，但大部分时间花费在了外面的学习。

不久，本则尔遇到著名的遗传学家卢里亚（Salvador Luria），卢里亚和德尔布鲁克（Max Delbruck）于30年代末期共同开发出噬菌体作为遗传学的研究材料，从而为分子生物学早期发展做出卓越贡献，因此分享了1969年诺贝尔生理学与医学奖。卢里亚建议本则尔参加德尔布里克在冷泉港（ColdSpring Harbor）实验室开办的一个噬菌体讲座，可了解遗传学的基础知识和最新进展^[4]。

1948年夏天，本则尔参加了噬菌体讲座，在仅仅听完一天课后，本则尔就被其中神奇的内容所吸引，在心灵上发生了根本性转变，尤其是德尔布鲁克是从物理专业转到生命领域，而自己也可实现这种转变，这坚定了本则尔成为一名生物学家的决心。在冷泉岗的三周时间内，本则尔与当时许多聪明的物理学家、生物化学家和微生物学家进行了沟通和交谈，这加深了本则尔对遗传学的认识，尤其对一种小病毒——噬菌体有了感情，从而也成为后来被称为“噬菌体小组”的一员。随后本则尔又花费1年时间来到美国橡树岭国家实验室（Oak Ridge National Laboratory），在这里遇到著名病毒学家达朗贝克（RenatoDulbecco,1975年诺贝尔生理学与医学奖获得者）和沃森（James Watson,1962年诺贝尔生理学与医学奖获得者），沃森在征询本则尔的意见后推荐他来到加州理工跟随德尔布鲁克进行博士后研究^[5]。

在加州理工学院两年的学习和研究中，本则尔对噬菌体有了全面的认识。噬菌体作为专一性侵染细菌的病毒，结构简单，只含蛋白质和DNA，且所含DNA长度较短，因此基因数少，这些优点使其成为研究基因的理想材料。在全面理解了噬菌体的生活特性后，本则尔选定其作为自己的研究对象。1951年，本则尔访问了法国巴斯德研究所利沃夫（AndreLwoff,1965年诺贝尔生理学与医学奖获得者）实验室，在这里第一次发现在噬菌体染色体上存在一个特殊区域——rII区，该区域包含噬菌体侵染细菌的相关基因，这成为他研究基因结构的主要内容。

1952年底，本则尔回到珀杜大学，开始了独立研究，由于现在仍然在物理系，因此所有研究完全由自己完成。当时关于基因的结构存在极大争论，经典遗传学家认为基因是遗传物质（开始逐渐接受DNA是遗传物质）中不可分割的单元，在染色体交换过程时只能在两个基因之间断裂，而不能在一个基因内部完成；新的分子生物学家（如沃森和克里克）则认为基因不是数学上的点，而是线性片段，因此染色体交换可以在基因内部实现。这两种观点都有自己的理由，但都没有直接的实验证据，而本则尔更为接受后一种观点，因此着手进行实验以验证理论的对错。

本则尔最终选择T4噬菌体作为实验材料，这是一种具有对称性结构的病毒，主要感染大肠杆菌K。本则尔使用X射线照射T4噬菌体以诱导突变，并从中筛选突变体，最终获得了丧失感染大肠杆菌K的T4噬菌体，这意味着这些噬菌体rII区发生了突变。随后本则尔将这些丧失感染能力的突变噬菌体混合，这些噬菌体之间可进行杂交并进行较为罕见的遗传重组，按照经典的基因不可分割理论，两个相同基因发生突变的噬菌体无法通过重组恢复功能，而按照分子生物学观点则可通过基因内部的重组实现功能正常，在大量杂交噬菌体后代中，本则尔发现少量噬菌体在大肠杆菌培养皿上形成了嗜菌斑，这意味着后代中产生了可感染大肠杆菌的噬菌体株，说明基因内部可发生重组，从而支持了基因是线性片段的观点。

在此实验基础上，本则尔为基因赋予了新的特征，提出顺反子（cistron）概念^[6]。本则尔认为是遗传的功能单位，如果两个突变体通过重组可恢复正常则两者为顺式关系（两突变位于同一基因内部），如果通过重组无法恢复则为反式关系（两突变分别位于两个基因内），如T4噬菌体rII区就存在两个顺反子。顺反子的提出使人们对基因概念有了新的认识，将基因不可分割的传统思维彻底打破，从而大大促进基因的研究及分子生物学的蓬勃发展，有时顺反子就被当作基因的代名词。本则尔在顺反子基础上还提出突变子（muton）和重组子（recon）的概念，突变子就是基因内部发生突变的单元，最少可以到一个核苷酸，而重组子也可以是单一核苷酸。

本则尔的这个结果在当时并不被所有科学家接受，其中他的老师德尔布鲁克就反对，德尔布鲁克认为这个结果将冒犯很多人。从1955年到1965年，本则尔花费10年时间研究T4噬菌体rII区的结构，从而制造出第一张单基因的精细图谱，显示出一个单一核苷酸对就是一个重组单位（重组子），最终使大家认识到顺反子学说的正确性。顺反子学说是在大家理解DNA是遗传物质基础上理解了基因的结构，它代表DNA中的核苷酸的线性排列，这项重大发现将经典遗传学的基因（一个假定的名词）与分子生物学的DNA（核苷酸连接体）实现了有机的结合，为遗传学的发展发挥了巨大的推动作用。

由于本则尔在生物学方面的巨大贡献，1958到1967年珀杜大学给予他生物学教授和生物学讲座教授的职位，这也避免了担任物理学职务完成生物学研究的尴尬（有点“不务正业”的味道），并于1961年年仅40岁就当选美国科学院院士。本则尔在基因结构研究方面的成就还使他先后荣获著名的Ricketts奖（1961年）、Gairdner国际奖（1964年）、McCoy研究奖（1965年）和拉斯克基础医学奖（1971年）等。

60年代中期随着分子生物学的兴起，大量科学家开始加入到这个领域，本则尔对基因结构的研究兴趣突然下降，他说太多研究人员的加入使该领域变的拥挤起来，并且认为基本问题已经解决，具有探索精神的本则尔决定开拓一个新的领域。

3  果蝇神经遗传学的研究

本则尔第二个女儿出生后，他被两个女儿表现出行为上的巨大差异所吸引，本则尔认为两个女儿生活在相似的环境，造成这种差距一定有遗传原因在其中。按照本则尔的说法，如果只有一个女儿的话，可能不会选择行为生物学，因为他可能注意不到这种神奇的现象^[7]。

1965年，本则尔利用假期回到加州理工学院，这次他进入著名神经生物学家斯佩里（Roger Sperry,1981年诺贝尔生理学与医学奖获得者）实验室进行学习，然而斯佩里主要使用哺乳动物为研究对象，而且研究主要在组织和生理水平，很少涉及遗传学知识，因此他对斯佩里的研究并没有太大的兴趣，相反在学习神经生物学相关基础知识的前提下，开始寻找合适的实验系统以开始他的工作。本则尔考虑了多种生物作为模型，当然最擅长的噬菌体由于过于简单不可能入选，而高等哺乳动物过于复杂也不适合研究，最终选择果蝇作为实验对象，这种选择灵感的来源之一就是斯佩里实验室隔壁就是加州大学著名的果蝇实验室。

自1928年摩尔根（ThomasMorgan，1933年诺贝尔生理学与医学奖获得者）将果蝇实验室从哥伦比亚大学转到加州理工以来，这里就成为果蝇遗传学研究的一个圣地，当时加州大学果蝇研究的先驱是斯图特瓦特（Alfred Sturtevant）和刘易斯（Edward Lewis,1995年诺贝尔生理学与医学奖获得者）。本则尔和刘易斯很快成为好友，本则尔为刘易斯介绍遗传学方面的知识，而刘易斯则帮助本则尔更深入的理解果蝇背景知识，二人的协作使他们都做出了卓越贡献。果蝇尽管个体较小，但已高度进化，有一个非常复杂的大脑系统，包含大约20万个神经元，与人类大脑具有可比性，包括一系列精心设计的感觉系统、神经元之间复杂的连接、突触、联合区、神经内分泌细胞、多巴胺能神经元和高浓度的乙酰胆碱酯酶等，果蝇大脑控制着广阔的行为系统，包括人类所不具有的能力，如飞翔和检测偏振光，这些特征都为果蝇作为理想的遗传材料提供了重要的保证。本则尔行为学研究没有选择高级生物，如人或猿类，甚至也没有选择一些模式哺乳动物如小鼠等，而是使用“低等”的果蝇，这在当时受到许多科学家的不解、怀疑甚至嘲笑，他们认为果蝇没有什么高级行为，其所得结果无法推广到人类，然而本则尔和其他科学家深入探索使这些怀疑不攻自破。

1967年，本则尔离开珀杜大学正式加入加州理工学院，担任生物学教授并于1975年成为神经科学讲座教授，开始了自己在第三个研究领域的探索。本则尔首先考虑研究果蝇最简单的行为——趋光性，他和助手使用和研究噬菌体类似的策略，首先使用X射线、化学诱变剂等处理果蝇以获得突变体，然后对这些果蝇突变体进行筛选，以发现有行为异常的果蝇出现，当年本则尔就使用逆流机分离得到一种存在趋光性缺陷的果蝇突变体^[8]。这次成功说明果蝇可作为行为学研究的生物模型，可通过引入单基因突变而改变它的行为方式，为本则尔的深入研究提供了重要的保证；这项研究还吸引了一些天才但带有一点古怪性格的博士和博士后加入本则尔的研究队伍，从而壮大了研究力量。

图2 本则尔与果蝇模型

具有时间节律是果蝇的另一种重要的行为方式，它们可感知24h的周期变化，然而1971年本则尔的学生卡诺卡（Ron Konopka）筛选得到三种时间节律发生突变的果蝇株，一种丧失了节律性，一种时间周期改变为19h，另一种则变为28h，随后将控制果蝇时间节律的基因定位于X染色体，并成功从200个侯选基因中克隆得到，称为周期基因（period）或生物钟基因。这项成果发表于《美国科学院院刊》上^[9]，成为本则尔被引用率最高的论文之一。

从1967年到1980年是本则尔行为遗传学研究的早期阶段，期间充满了许多新奇的思想和惊人的发现，由于这是一个新兴的开放领域，而本则尔的好奇心又尤为巨大，因此到70年代末果蝇行为生物学的基础已基本建立。本则尔和他的团队通过分离影响多种行为的单基因突变体而解决了大量的问题，如发现了无七突变体（sevenless），在这种状况下果蝇趋光性丧失，最后鉴定了该基因编码的为R7光受体，该蛋白质结构改变可造成神经细胞转变为非神经细胞^[10]，这项研究对理解果蝇眼的发育具有十分重要的意义；筛选出傻瓜突变体（dunce），该果蝇的学习能力显著下降^[11]，这项研究对理解高等动物学习和记忆机制具有重要借鉴；鉴定出震荡突变体（Shaker），该果蝇在乙醚麻醉情况下表现出痉挛样行为，这对离子通道领域的研究有重要影响。

80年代初，本则尔小组在研究中面临着巨大的困难，经典诱变方法在获得更多突变体方面存在极大限制，此时一项新技术——P转坐元插入法极大促进突变体制备效率，这迎来了果蝇研究的一个新高潮。当本则尔着手工作时，无法预测后来的技术突破以克服研究中的不确定性因素，然而他却无所畏惧，在这一点非常像加州理工学院的同事——著名物理学家费因曼（Richard Feynman.1965年诺贝尔物理学奖获得者）——“科学家在处理困难问题时应该有一种习惯——暂时忽略它的困难，直到最好解决这个难题”。使用新的方法，本则尔和同事及学生对果蝇行为学许多方面的生理机制，包括控制时间节律的基因及机制、视觉信号转导、负责K⁺通道的基因、与学习和记忆有关的基因鉴定等。这些成就大大丰富了行为遗传学的知识，尤为重要的是已逐渐形成了一个研究团队，世界上多家实验室开始加入研究行列，使行为遗传学成为一个小有规模的研究领域。

1992年，本则尔从加州理工学院退休，但仍担任荣誉教授，并且继续进行科研。进入1990年代后，本则尔进一步拓展研究领域，开始关注神经元的退化和衰老等问题。本则尔发现果蝇突变体也表现出遗传性神经退行性疾病，如他们实验室筛选出的海绵状突变体（spongecake）、空泡状突变体（bubblegum）等。果蝇海绵状突变体的轴突末端膨大，非常类似于人类的Creutzfeldt–Jakob病，空泡状突变体由于体内出现过量长链脂肪酸而造成视觉系统退化，类似于人类的脑白质肾上腺萎缩症（adrenoleukodystrophy）^[12]，这些突变体的深入研究必将对这些疾病发病机理的理解及治疗有重大帮助。

1998年，本则尔和同事鉴定出一种特殊的突变体，其比正常果蝇平均寿命延长35%，并且对热、饥饿和有毒物质抗性也显著增加，将该果蝇昵称为“玛士撒拉”（methusela，这是《圣经-创世记》中记载的长寿人物,据传活到965岁）^[13]，这项研究对理解衰老的原因有重大帮助。

2007年11月30日，本则尔由于中风而在加州当地一家医院去世，享年86岁，这位伟大并带有一定传奇色彩的科学家走完了人生道路。

4 二十世纪卓越的科学大师

能够在三个领域都做出卓越贡献在科学史上极为罕见，而本则尔就完成了这种“不可能”。本则尔一生获得四十多项国际大奖，除上面提及的几项外，著名的还有哈维奖（Harvey Prize,1977年以色列），迪克逊奖（Dickson Prize，1978年美国）、美国国家科学奖（1983年）、摩尔根奖（Thomas Hunt Morgan Medal，1986年美国遗传学会）、杰拉尔德奖（Ralph W. Gerard Medal，1989年）、沃尔夫医学奖（Wolf Prize for Medicine，1991年以色列）、克拉福德奖（Crafoord Prize of the Royal Swedish Academy of Sciences，1993年瑞典）、孟德尔奖（Mendel Award，1994英国遗传学会）生物学国际奖（International Prize forBiology，2000年日本），Passano奖（2001年）、美国科学院神经科学奖（2001年）、发育学March of Dimes奖（2002年）、Pasarow医学研究奖（2002年）、脑研究Bower科学奖（2004年）、Gairdner国际奖（2004年，是少见两获该奖金的科学家）、神经科学PeterGruber奖（2004年）、Albany医学中心医学和生物医学研究奖（2006年，这是美国科学成就奖中金额最高奖，50万美元奖金），一长串的获奖目录（只包括主要奖项）可以说囊括了生命科学领域的主要奖项，这说明了本则尔在科学界的地位，很少有科学家可达到如此高的位置。本则尔还是美国艺术和科学院院士、美国哲学学会会员、美国科学促进会会员、法国科学院外籍院士、英国皇家学会外籍会员、西班牙皇家科学院外籍院士及多家大学的名誉教授。

唯一使大家感到遗憾的是本则尔未获得诺贝尔奖，其实出现这种情况的原因可能是由于本则尔1993年获得克拉福德奖的缘故。克拉福德奖于1982年开始颁发，也由瑞典皇家科学院负责筛选，其设立初衷是弥补诺贝尔奖的不足（诺贝尔奖涵盖范围过窄），评价标准及奖金额都与诺贝尔奖有几分相似。克拉福德奖的颁发领域主要有数学、天文学、地球科学和生物科学，但生物科学偏重于生态学和进化，因此该奖授予本则尔是由于行为学研究方面的贡献，这种状况的直接原因是本则尔根本不可能再次荣获诺贝尔奖（这将意味着一项成果获得两次“相同奖”）。如果把该奖比作诺贝尔奖，本则尔得到科学界承认的更早，因为刘易斯关于果蝇发育的研究于1995年获诺贝尔奖，另一位分子生物学大师布雷内（Sydney Brenner）使用线虫研究发育于2002年才获得诺贝尔奖。无论是否获得诺贝尔奖，本则尔都毫无疑问是20世纪生命科学领域天才加大师级的科学家。

本则尔对论文要求非常严格，一生没有达到100篇，并且在分子生物学（T4噬菌体研究）阶段只发表17篇论文。按照从1947年转向生命科学领域到2007年去世，本则尔的科研生涯跨越60年，减去部分学习时间，真正研究应该在50年以上，按此平均则每年只发表2篇论文，但这些论文几乎都是经典，都是对复杂问题的艰难探索，表现出经典科学大师崇高的品格。本则尔一生的大部分时间都用于科学研究，默默地在自己深爱的领域探索，其风格更适合今天有点浮躁的科学界学习。

加州大学生物学讲座教授和生物学主任迈耶霍维茨（ElliotMeyerowitz）对本则尔评价为，他是这个时代最伟大的科学家之一，并在几个领域做出了奠基性的贡献；他还是一个令人吃惊的人，一个真正有着原始思想的科学家。加州理工生物学讲座教授和霍华德休斯医学研究所研究员安德森（David Anderson）则认为能和本则尔工作是一件幸事，他是科学界的巨人，开创了一个全新的领域，很少科学家更够完成如此重大的成就。

介绍本则尔的书籍主要有两本，一本是由普利策奖获得者维纳（Jonathan Weiner）撰写的《时间、爱和记忆：一位伟大生物学家和他对行为起源的探索》（Time, Love, Memory: A Great Biologist and His Quest for the Originsof Behaviour）（1999），另一本是霍尔莫斯（LawrenceHolmes）撰写的《重新理解基因：西莫尔本则尔在噬菌体遗传学的冒险经历》（Reconceiving theGene: Seymour Benzer’s Adventures in Phage Genetics）（2006年），阅读这两本书有利于大家对本则尔的认识^[7]。

本则尔另一大科学贡献是为果蝇研究培养了一大批栋梁之材，今天世界各地主要研究果蝇行为学的科学家都直接或间接与本则尔有着一定的师生关系，正是本则尔教授开创及这些研究人员的努力使行为遗传学领域取得如此重大的成就。本则尔去世后，许多著名杂志，如《Science》、《Nature》、《Neuron》和《The Lancet》等都刊发了讣告和纪念文章，笔者也曾撰写过本则尔的一篇传记^[2]，但较为简略，本则尔教授是一位保持低调的科学家，国内全面介绍的资料较少，因此希望这篇小传能够对这位科学大师有一个较为全面的认识。

参考文献

[1]  Anderson D,Brenner S. Obituary: SeymourBenzer (1921-2007).Nature,2008, 451(7175):139.

[2]  郭晓强.西莫尔·本则尔.遗传,2007,29(3):257-258.

[3]  Dudai Y.Seymour Benzer (1921–2007).Neuron,2008,57(1):24-26.

[4]  Oransky I. Seymour Benzer.TheLancet,2008,371(9606):24.

[5]  Jan YH,Jan L.Retrospective:Seymour Benzer (1921-2007).Science,2008,319(5859):45.

[6]  Benzer S.Fine structure of a genetic regionin bacteriophage.Proc Natl Acad Sci USA,1955,41(6):345-354.

[7]  Jan YN. Curious Seymour.Cell,2000,101(2):123-125.

[8]  Benzer S.Behavioral mutants of Drosophilaisolated by countercurrent distribution.Proc Natl Acad Sci USA,1967,58(3):1112-1119.

[9]  Konopka RJ,Benzer S.Clock mutants of Drosophilamelanogaster. Proc Natl Acad Sci USA,1971,68(9):2112-2116.

[10]Banerjee U,Renfranz PJ,Pollock JA,BenzerS.Molecular characterization and expression of sevenless, a gene involvedneuronal pattern formation in the Drosophila eye.Cell,1987,49(2):281-291.

[11]Dudai Y,Jan YN,Byers D,Quinn WG,Benzer S.dunce,a mutant of Drosophila deficient in learning.Proc Natl Acad SciUSA,1976,73(5):1684-1688.

[12]Min KT,Benzer S.Preventing neurodegenerationin the Drosophila mutant bubblegum.Science,1999,284(5422):1985-1988.

[13]Lin YJ,Seroude L,Benzer S.Extended lifespanand stress resistance in the Drosophila mutant methusela.Science,1998,282(5390):943-946.

（本文来源:郭晓强.行为遗传学之父—本则尔.自然杂志,2008,30(3):180-184)

如果本则尔在世，今年奖项必然分享，毕竟故事开始于1971年那篇论文。