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生命如何承受低氧之轻 诺贝尔生理学或医学奖解读 精选

已有 7565 次阅读 2019-10-7 23:37 |系统分类:科普集锦

2019年,诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家,美国哈佛医学院分子生物学家凯林(William Kaelin Jr),英国牛津大学分子生物学家拉特克利夫爵士(Sir Peter John Ratcliffe)和美国约翰霍普金斯大学遗传学家西门扎(Gregg L. Semenza),以表彰他们在“氧感知和适应性”方面的奠基性贡献。

氧有啥作用?

故事要追溯到十八世纪七十年代。

英国化学家普里斯特利、瑞典化学家舍勒和法国化学家拉瓦锡几乎同时发现氧,特别是拉瓦锡还阐述了氧的重要性,提出燃烧本质是物质与氧反应,并认为机体吸收的营养物质(如葡萄糖、脂肪酸等)在体内的利用与燃烧在本质上类似,该过程称为生物燃烧或生物氧化,其主要价值在于提供能量。

生命不息,能量不止,因此氧的重要性显而易见。大家可以想象,汽车没有能量无法行走,生命缺乏能量无法存活。

机体缺氧了怎么办?

氧的重要性意味着生命无法完全离开氧,但机体也有不如意之时,特殊情况下如高原和短时期窒息等会面临氧供应不足(低氧)状况,怎么办?

二十世纪六十年代,科学家发现低氧时机体内红细胞数量会增加,而红细胞作用是携带和运输氧,因此缓解机体缺氧。

低氧为啥导致红细胞会增多呢?

进一步研究发现,这是源于低氧可增加促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)含量。

现在问题简单了,那就是低氧是如何增加EPO含量的。90年代初,西门扎开始研究这一问题。

西门扎是儿科学和医学遗传学出身,最初研究地中海贫血,无意间接触到EPO,从而从根本上改变了研究方向。

1992年,西门扎和学生发现EPO基因调控区存在一段保守DNA序列,将这段序列连接到低氧无关基因,结果发现这些基因在低氧下表达也迅速增加,说明这段序列对低氧基因表达至关重要。

西门扎推测理论上还存在特异转录因子,这些因子与这段序列结合才会增加低氧基因表达。

西门扎从低氧处理细胞中分离到一种蛋白质,该蛋白质确实可与保守DNA序列特异结合;该蛋白质低氧时稳定,常氧时消失,从而命名低氧诱导因子1(HIF-1)。

HIF-1有两部分组成,HIF-1α和HIF-1β,而只有HIF-1α蛋白受氧调控, HIF-1β与氧无关。

西门扎随后发现,机体大部分组织都存在HIF-1α蛋白,而EPO只在肾脏和肝脏表达,推测HIF-1作用应不局限于EPO调节,随后发现血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)等的表达也受HIF-1调控。

西门扎的工作证明低氧可稳定HIF,HIF进一步增加低氧基因表达增加机应性。

现在问题聚焦在,HIF-1α为何低氧时稳定?

一种控制HIF-1生死的因子

1904年,德国眼科医生冯•希佩尔(Eugen von Hippel)发现一种眼血管瘤。

1927年,瑞典病理学家林道(Arvid Vilhelm Lindau)独立发现一种小脑和脊髓血管瘤,后来发现其实是同种疾病,统一命名冯•希佩尔-林道疾病 [von Hippel-Lindau (VHL) disease] 。

VHL是一种遗传病,患者发生血管瘤、血管母细胞瘤和肾癌等几率增加,体内存在大量VEGF和EPO,预示VHL与低氧有一定关联。

凯林最初理想是成为一名临床医生,最终却走上科研道路,他想知道为何VHL突变会增加肾癌风险。

1996年,凯林与同事比较VHL突变细胞和VHL正常细胞,意外发现前者即使氧含量正常也会诱导如VEGF等低氧基因大量表达;当纠正VHL突变后这种现象消失。

原来,VHL突变造成正常情况不应存在的HIF-1α保留下来,说明VHL是一种控制HIF-1α生死的蛋白,问题是VHL如何调控HIF-1α生死?

80年代末,拉特克利夫也开始关注EPO表达。他专业是肾脏生理,研究动力来自想弄懂肾脏对氧异常敏感原因。

在HIF-1α和VHL先后发现之后,拉特克利夫对二者之间的关系产生浓厚兴趣,最终发现VHL蛋白是一种泛素连接酶,可为HIF-1α添加泛素。

而泛素被称为“死亡标签”(2004年),因此添加了泛素的HIF-1α就会被降解;VHL突变后丧失这种能力,从而HIF-1α正常情况下也保留了下来。

机体如何氧感知

上面的故事说明低氧环境下HIF-1α的稳定性关键。问题是,还没有真正意义上出现氧的身影。

那么氧究竟是如何影响HIF-1α稳定性的呢?

2001年,凯林和拉特克利夫两个小组同时发现氧参与HIF-1α稳定性的机制。

原来存在一类酶,它们可在氧参与情况下将HIF-1α进行羟基化修饰,羟基化的HIF-1α被VHL进一步泛素化修饰,最终被降解。

至此,机体氧感知和低氧适应的框架被基本确定(如下图):

氧充足时,HIF-α会被羟基化修饰,随后被VHL泛素化而降解,无法诱导低氧基因表达(这部分工作主要由凯林和拉特克利夫完成);低氧时,HIF-α不会被降解,从而促进低氧靶基因表达,增加细胞适应性(这部分工作主要由西门扎完成)。

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氧感知和低氧适应机制及三位科学家贡献

研究意义

首先,本年度诺贝尔生理学或医学奖以基础为主。

这项研究开创了一个全新研究领域,解释了机体在氧不足环境下的适应机制,包括低氧促进红细胞生成增多、耗氧量降低等代偿性效应以减少氧不足造成的机体损伤。

低氧对一些组织的氧化损伤和炎症具有保护作用,如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、伤口愈合、器官移植排斥和结肠炎等;而过度低氧也可导致机体损伤,包括遗传性红细胞增多症、慢性缺血性心肌病和阻塞性睡眠呼吸暂停等,特别是大多数固体肿瘤都存在低氧信号通路异常活化现象,并与患者预后负相关。

低氧信号通路关键分子还成为疾病治疗重要靶点,从而为疾病治疗提供新策略。PHD抑制剂可有效稳定HIF-α蛋白稳定性,增加低氧适应,可应用于治疗贫血、缺氧引起的组织损伤等。

抑制低氧信号通路则在癌症治疗方面显示出巨大价值。

以肾癌为例,肾癌是低氧效应最明显肿瘤,VHL突变在肾癌中发生比例最高(达70%左右,其他肿瘤比例较低甚至缺乏),最早开发的VEGF抑制剂——贝伐单抗作用机制在于抑制血管形成以减降低癌细胞营养供应,而最近开发的特异性HIF-2α拮抗剂PT2399则在细胞、动物和临床前实验中显示出较好的治疗效果。

3位科学家西门扎、凯林和拉特克利夫分别于2010年分享加拿大的盖尔德纳国际奖、2016年分享拉斯克基础医学奖。

这两项奖均有“诺贝尔预测奖”之称,因此分享诺贝尔生理学或医学奖自是预料之中。

笔者于2018年的文章中已预测他们三人会分享诺贝尔奖,但估计会晚几年,因此今年颁奖算有点小意外吧。

注:部分内容已发表于《科学》杂志(郭晓强.氧感知和低氧信号:跨越半个世纪的发现历程.科学,2018,70(4):48-51)




2019年诺贝尔奖
http://blog.sciencenet.cn/blog-2742581-1201004.html

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