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Phenomics 丨复旦大学附属华山医院王坚-左传涛教授团队报道parkin基因突变的早发帕金森病患者脑内PET影像表

已有 2606 次阅读 2023-5-18 10:42 |系统分类:论文交流

近日,《表型组学》(Phenomics) 在线发表了复旦大学附属华山医院王坚教授/左传涛教授团队题为“Dopaminergic dysfunction and glucose metabolism characteristics in parkin- induced early onset-Parkinson’s disease compared to genetically undetermined early onset- Parkinson’s disease”的研究论文。该研究比较了parkin基因突变引起的早发帕金森病,相较于未携带已知基因突变的早发帕金森病在脑多巴胺功能障碍和葡萄糖代谢中的特点。

论文DOI链接:

link.springer.com/artic

论文PDF链接:

link.springer.com/conte

研究背景

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种以运动障碍为主要表现的常见老年神经退行性疾病。其中,起病年龄小于50岁的患者被定义为早发型帕金森病(early-onset Parkinson’s disease,EOPD),其发病往往受到遗传因素的影响。Parkin基因突变(PRKN)引起的EOPD(PRKN-EOPD)患者往往倾向于有相对良性的病程,但是具体机制还不清楚。正电子发射断层显像(positron-emission-tomography,PET)是一种基于特异性示踪剂的、无创的、在体识别和追踪某些生物学过程的显像技术。该研究通过11C-CFT 示踪多巴胺转运体(DAT), 并联合氟代脱氧葡萄糖(18F- FDG)显示脑代谢状态,以探讨PRKN-EOPD和未携带已知基因突变的早发帕金森病患者(genetically undetermined-EOPD, GU-EOPD)在脑多巴胺功能障碍和葡萄糖代谢中的特点。相应研究或能为阐述PRKN-EOPD患者相对良性的疾病过程提供线索和证据。

研究结果

该研究从华山帕金森病-基因研究队列(孙一忞博士)中招募了12例PRKN-EOPD以及16例性别和疾病严重程度匹配GU-EOPD患者,并进行双示踪剂PET脑显像。其中,PRKN-EOPD组在进行PET检查时年龄更小(p<0.001)且病程更长(p=0.033)。PRKN-EOPD患者的临床表现更对称,而GU-EOPD患者的临床症状则具有明显的偏侧性。

PRKN-EOPD患者在后壳核的DAT显像模式高度对称,非对称指数显著低于GU-EOPD患者(FDR校正 p<0.001)。尾状核和前壳核的不对称指数在PRKN-EOPD和GU-EOPD组之间没有显著不同。PRKN-EOPD组在同侧前壳核(FDR校正 p=0.015)、对侧前壳核(FDR校正 p=0.040)以及同侧后壳核(FDR校正 p=0.015)的 DAT结合值(纹状体/小脑比校正值,striatal-to-occipital ratio-corrected value,SORc)更低。根据统计参数图(statistical parametric mapping,SPM)分析,PRKN-EOPD组在同侧壳核和尾状核的DAT结合更低(FWE校正,p<0.05),具体如图1a所示。在GU-EOPD组,同侧后壳核DAT摄取值与UPDRS运动评分显示出显著负相关。类似趋势(统计学差异不显著)在其他纹状体区域亦可见。然而,PRKN-EOPD病人未观察到上述关系。在GU-EOPD组, UPDRS运动评分与壳核感兴趣体积(volume of interest,VOI)相对DAT结合值有相似的负相关。

与GU-EOPD病人相比,PRKN-EOPD病人显示出在对侧额内侧回(运动辅助区,SMA)、对侧黑质和丘脑、双侧楔叶和舌回、对侧小脑、对侧顶下小叶和同侧中央后回的18F-FDG摄取增加(未矫正,p<0.001)(图1b),其在对侧楔叶、对侧舌回、对侧小脑的代谢差异在使用FWE校正后仍存在(FWE校正,p<0.05)。


图1 PRKN-EOPD和GU-EOPD 患者之间DAT结合和葡萄糖代谢的差异性脑区

PRKN-EOPD患者中,对侧额内侧回(辅助运动区,SMA,BA6)的葡萄糖代谢与对侧前壳核、对侧后壳核、同侧后壳核的DAT摄取呈负相关。与其余三个纹状体区域(对侧尾状核,同侧尾状核,同侧前壳核)也显示出类似的联系(并不显著)(图2)。在GU-EOPD患者中,未观察到类似的相关性。

图 2 对侧SMA区的代谢与双侧纹状体区DAT结合的相关性

基于对侧额内侧回(SMA,BA6)高代谢和多巴胺功能障碍之间的负相关性,该文研究者进一步将该区域作为起始点探索葡萄糖代谢连接性可能的组间差异。与GU-EOPD相比,PRKN-EOPD的对侧额内侧回(BA6,SMA)显示与对侧壳核、同侧中央旁小叶、同侧中央前小叶、同侧壳核、同侧额内侧回(SMA)、同侧前扣带回连接性增强(图3)。

图3 与GU-EOPD患者相比,PRKN-EOPD患者中有更强的葡萄糖代谢连接性

研究结论

PRKN-EOPD相较GU-EOPD有更对称且更严重的多巴胺功能损害,以及皮层和皮层下区域显著的高代谢。PRKN-EOPD在对侧SMA的代谢增强,也展示出更强的脑网络连接;这种现象在GU-EOPD患者中并不存在。该研究提示对侧SMA区的代谢升高或是导致多巴胺严重损害的PRKN-EOPD患者具有相对良性病程的潜在代偿机制。

Abstract

While early-onset Parkinson’s disease (EOPD) caused by mutations in the parkin gene (PRKN) tends to have a relatively benign course compared to genetically undetermined (GU)-EOPD, the exact underlying mechanisms remain elusive. We aimed to search for the differences between PRKN-EOPD and GU-EOPD by dopamine transporter (DAT) and glucose metabolism positron-emission-tomography (PET) imaging. Twelve patients with PRKN-EOPD and 16 with GU-EOPD who accepted both 11C-2b-carbomethoxy-3b-(4-trimethylstannylphenyl) tropane (11C-CFT) and 18F-fluorodeoxyglucose PET were enrolled. The 11C-CFT uptake was analyzed on both regional and voxel levels, whereas glucose metabolism was assessed in a voxel-wise fashion. Correlations between DAT and glucose metabolism imaging, DAT imaging and clinical severity, as well as glucose metabolism imaging and clinical severity were explored. Both clinical symptoms and DAT-binding patterns in the posterior putamen were highly symmetrical in patients with PRKN-EOPD, and dopaminergic dysfunction in the ipsilateral putamen was severer in patients with PRKN-EOPD than GU-EOPD. Meanwhile, the DAT binding was associated with the severity of motor dysfunction in patients with GU-EOPD only. Patients with PRKN-EOPD showed increased glucose metabolism in the contralateral medial frontal gyrus (supplementary motor area (SMA)), contralateral substantia nigra, contralateral thalamus, and contralateral cerebellum. Notably, glucose metabolic activity in the contralateral medial frontal gyrus was inversely associated with regional DAT binding in the bilateral putamen. Patients with PRKN-EOPD showed enhanced metabolic connectivity within the bilateral putamen, ipsilateral paracentral and precentral lobules, and the ipsilateral SMA. Collectively, compared to GU-EOPD, PRKN-EOPD is characterized by symmetrical, more severe dopaminergic dysfunction and relative increased glucose metabolism. Meanwhile, SMA with elevated glucose metabolism and enhanced connectivity may act as compensatory mechanisms in PRKN-EOPD.

通讯作者介绍

王坚

王坚,教授,主任医师,博士研究生导师。复旦大学附属华山医院神经内科副主任。国际帕金森病及运动障碍协会(MDS) “Web Editorial Board”专家委员会专家委员,国家神经疾病医学中心(华山)功能神经疾病中心主任,国家老年疾病临床医学研究中心(华山)“神经退行性疾病”研究方向负责人。“中国e帕联盟”及“帕为帕金森病慢病管理APP平台”理事长。

左传涛

左传涛,医学博士,教授,主任医师,博士生导师,复旦大学附属华山医院核医学&PET中心副主任,中华医学会核医学分会青年委员会副主任委员,中华医学会核医学分会神经学组副组长,中国医师协会核医学分会委员。专长于神经核医学,尤其是神经退行性疾病PET/MR多模态和多示踪剂联合研究。论著发表于Brain、Movement Disorders、EJNMMI、JNM等国际权威期刊。参与PET脑显像国际专家共识两篇,发表于EJNMMI和Phenomics。

邬剑军

邬剑军,博士,主任医师。中华医学会核医学分会神经学组委员,中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员,中国医师协会神经内科医师分会神经遗传专业委员会委员,中国老年学学会老年医学委员会老年神经病学专家委员会委员。以运动障碍疾病的临床和基础研究为主要研究方向,曾至美国匹兹堡大学进行博士后研究,专攻帕金森病发病机制。


第一作者介绍

刘丰韬

刘丰韬,医学博士,副主任医师。中华医学会核医学分会神经变性病PET显像委员会委员,中国优生科学协会青年委员,中国卒中学会神经调控分会委员。长期从事帕金森病临床和基础研究,主要聚焦神经退行性疾病脑影像研究和神经调控研究。主持国家自然科学基金2项,作为主要联络人参与多项国家自然科学基金委、科技部和上海市科委等帕金森病相关研究。作为第一/通讯作者,近5年共发表高水平研究论文20余篇,包括JAMA Neurol,Mov Disord,Clin Nucl Med,Hum Brain Mapp等。曾获得MDS青年医生travel grants,上海市优秀医师、复旦大学青年五四奖章,全国青年医生DBS程控大赛冠军等荣誉和奖项。

鲁佳荧

鲁佳荧,复旦大学附属华山医院影像医学与核医学硕博连读研究生 (在读),瑞士伯尔尼大学联合培养博士生。主要从事神经退行性疾病多维度分子影像学临床研究,在读期间以第一/共同第一作者在Movement disorders, European Journal of Neurology, Therapeutic Advances in Neurological Disorders, Frontiers in Aging Neuroscience等杂志发表研究论文10篇。orcid.org/0000-0003-092

孙一忞

孙一忞,博士,主治医师。中国康复医学会帕金森病与运动障碍康复青年专业委员会委员,上海市医学会分子诊断专科分会遗传学组委员,专业方向为运动障碍、神经系统遗传变性病的临床诊治、基因及发病机制。2006年工作至今在相关领域发表英文论文30余篇。


Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊,聚焦表型组学前沿研究,搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台,推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队,复旦大学金力院士担任主编,美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编,复旦大学丁琛教授担任执行主编,另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队,以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

我们诚挚地邀请广大科研人员投稿! 

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