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博文

印度仿制药的真相

已有 2200 次阅读 2023-1-13 00:26 |个人分类:技术类|系统分类:科研笔记

最近,很多人表示辉瑞的P药(Paxlovid)抢不到。


在北京,黄牛一度将P药炒到了4~5万元/盒的天价。

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一些代购在朋友圈里推销印度仿制版的P药,原本几百块的仿制药,被炒到了3000元以上。

最近一段时间,各个平台上对仿制药的搜索热度也达到了前所未有的高峰。

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但仿制药真的管用吗?

很多人还记得《我不是药神》里的印度仿制药“格列卫”,或许认为各种品牌药的仿制药就是“连分子都一模一样”的好药,便宜又见效。

但是科普博主凯喜博士,做成分鉴定经验超过20年,他检测了各地粉丝寄来的40多盒印度P药仿制药。

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图源:微博@凯喜博士DrCash

结果86%来自印度的仿制药,不含有效成分奈玛特韦,有的还检出了两种P药不应含有的防腐剂。

就是假药。

华大基因CEO尹烨检测后也指出,有印度仿制药用治疗流感的药物偷换了抑制新冠病毒的药物。

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2022年3月,辉瑞通过“药物专利池”,一个联合国旗下的公共卫生组织,向全球35家公司授权仿制辉瑞P药,其中有19家印度公司。

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但印度人就是这么做药的?

印度仿制药的真相到底是什么?

P药仿制药不管用,仅仅是一个个案吗?

当你看完今天这个故事,它会颠覆你过去对仿制药的一切认识。

这是过去一年里,我看到的最好的故事,没有之一。

2019年,美国出版了一本书,名叫《仿制药的真相》(Bottle ofLies)。

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它揭露了印度制药业最黑暗的内幕。

奇怪的是,这本书很长时间都是印度图书销量第一。

印度人也是第一次知道,他们实现贸易顺差的“国货之光”,原来是这幅不堪的模样。


01

根据印度财政部的数据,2020~2021年期间,印度药品出口总额244亿美元,进口总额70亿美元。

类比一下,2021年国光伏组件出口额为246.1亿美元,成为外贸一大亮点。

全世界的仿制药约有40%在印度生产,而所有药物中80%的有效成分是在印度等国生产的。

的确,仿制药对我们的生活很重要。对于各国医保来说,仿制药在平衡预算方面功不可没。

它在我们的日常生活中随处可见。

包括前一阵子哄抢的布洛芬,其中绝大多数都是仿制药。

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在美国,2013年统计,80%的处方开出的都是仿制药。

原因也很简单,仿制药理论上要跟品牌药有着等效/相同的剂量、形式、安全性、给药途径、质量要求等,并且更便宜。

但只是理论上。

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仿制药的品质跟药厂的生产水平紧密相关。

品牌药要在数以千计的患者身上做完试验才能确认安全性和功效。

但是仿制药只需要几十个志愿者。

品牌药要绘制药物随着时间变化,在血液内的浓度分布图。

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仿制药的曲线不需要跟品牌药重合,它的浓度要在品牌药浓度的80%~125%之间即可。

换句话说,如果品牌药的浓度2个小时到峰值,仿制药4个小时才达峰,也可能算合格(生物等效)产品。

有的大夫发现,服用某种抗抑郁仿制药的头两个小时内,患者血液中药物浓度是品牌药的4倍,相当于应该3个小时喝完的一杯酒,突然“一口闷”了,结果很多患者报告头痛、焦虑,甚至出现抑郁加重,起了自杀的念头。

也就是说,即便被美国药监局认为“合格”的仿制药,其“合格”的标准本身也存在问题。

更不要说那些原本就不合格的仿制药了,比如无法检出有效成分的新冠仿制药。

如果药品制造和消费都发生在同一个国家内,很多问题都容易监管。

但如果药品生产是外包给其他国家的,就另当别论了。

有人说,医药大国美国怎么会监管不到位呢?

真的会。因为这套监管制度是有严重漏洞的。

美国的这套制度最终危害了全世界的患者。

海外制药公司想把药出口到美国,就必须遵循美国人制定的“现行良好生产规范”(cGMP),并定期接受检查。

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制药的无菌要求苛刻到什么程度?

在摆放敞口药瓶的区域,员工是不能快步走的,必须缓慢移动,以免扰动单向的气流。

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如果要做记录,调查员必须用无菌的、不起毛的纸张。

但美国药监局视察规定中最可笑的国际区别就是:

如果药厂在美国,他们可以随时突击检查。

如果药厂在海外,美国药监局必须提前宣布“我要去查你啦”,然后申请签证、联系企业、企业出具邀请函,完成接洽,申请签证,走完一套程序要几个月。

所以为了迎接“洋领导视察”,印度药企会把一切都安排妥当,甚至包括接送机和订酒店。

与其说是视察,不如说是一场表演。

理论上,美国药监局应该对每一家药厂每两年就视察一次,只要这些药厂在给美国生产药物原料。

但实际上,从2002到2009年,需要他们视察的海外工厂从500家猛增到3000家以上。

由于人手不够,药厂又太多,很多调查员还不愿意去印度这种条件恶劣的地区,美国药监局海外视察的间隔接近10年。

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即便发现问题,很多时候也不追究,只要能换取到厂家改正错误的承诺。

一家印度药企负责人说:“如果你是海外药企,被抓包的概率是0,你会怎么做?”

有一位叫伽维尼的调查员是个例外。他很愿意去印度视察,因为那里是他的老家。

当时药监局根本没有回避制度。而且伽维尼还是个“老好人”,他把报告交给药监局老大之前,他都先给印度药企看一遍,只要企业口头保证改正问题,他就认为“合格”了。

在这个体制内,所有人都心照不宣。

只有一个人例外。

迪内希·萨库尔(小萨)是我们这个故事的主人公。

他是一个印度人,在美国受过高等教育。2004年,他35岁,入职印度药企兰伯西(Ranbaxy)。

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2004年,他希望能为公司建立一个完整的信息数据库,做一场标准化改造,想把兰伯西的所有数据收集归档。

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但在这个过程中他发现,公司里的科研人员一大半都找不到自己一年前创建的文档。

在给抗艾滋病药物做患者测试的时候,大部分药物在血液中溶解的数据都是捏造的。

几个患者检测出来的数据图形一模一样。

小萨还发现,兰伯西提交给印度药控局的数据,100%都是假的——因为监管者根本不看数据。

有时候,他们把品牌药磨碎了装进胶囊,代替公司的产品接受检测。

有时候,他们用低浓度的成分制药来降低成本。

因为美国调查员不懂印地语,药监局也不给配翻译,他们读不懂路牌和厂名,药企就带他们去冒牌的“展示”工厂,看上去样样合规,实际根本不在那生产。

几家药企甚至商量好,共同投资一个展示工厂:A药企带张三来视察,然后B药企带李四来视察。

他们都以为自己参观的是不同的药厂。

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有时候,药企还会把一些色谱仪设备断网,通过“试验”检测得到初步结果,如果不理想,修改检测环境,调整参数和溶剂量,再去公司联网系统中检测,得到“理想”的结果。

有时候,他们给美国人递上没有密封的矿泉水。

结果视察过半,调查员就病倒了,他们借此让美国人缩短视察时间。

有时候,调查员想把视察结果邮寄回美国,药厂的人就假扮DHL的快递员来收件,想要趁机偷走调查证据。

调查员要求检查DHL的快递车,“快递员”就出去了,再也没回来。

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有时候,他们把用在这个市场的监测数据拿来对付另一个国家的监管机构。

我们知道,每种药都有保质期。有一种治疗癫痫的药叫加巴喷丁,药企应该提供药物在3、6、9个月的稳定性检测,但实际上这些检测结果都是在同一天赶制出来的。

有时候,他们在文件上补一个更早的日期,然后把文档放进一个潮湿的房间“做旧”,加速纸张老化,这样来糊弄监管者。

有时候印度的销售代表甚至自己编个文档交给药控局。

“只要有人脉,数据不重要。”

还有使用未批准的原料、暗中篡改配方、在蜡基中加入油来促进溶解、抄袭其他企业数据……只要不出事,怎么干都行。

从2000年开始,兰伯西在巴西获批的163种药物,几乎每一种药都包含虚假的批次记录和根本不存在的稳定性数据。

兰伯西分析研究主任说:“一边做实验,一边记数据,这不符合印度文化。”

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打开兰伯西工厂的冰箱,一瓶药物成分的旁边可能就是一块披萨。

一位调查员埃尔南德斯发现药厂的记录都打在一种厚厚的纤维纸上。为什么呢?因为他们可以用刀片把纸上的文字刮掉。

彼得·贝克是美国药监局的药物调查员。

有一次贝克发现药厂走廊里有个男人拎着个袋子迎面走来,一看见他就往回跑,贝克追赶,男子冲到走廊外面,往楼梯井里一扔。

贝克找回了袋子,发现里面75页的胰岛素生产记录,很多都被撕成了两半。

贝克在记录中发现很多药瓶里出现了黑色颗粒,药物没有通过“目视检测”,这批产品也没有进入公司电脑记录,而药已经卖给了印度和中东的病人。

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在兰伯西美国办公室负责药物监督的凯西,还发现了一件事。

之前公司开发过一款抗痤疮药,这次她要审批的是立普妥仿制药。

立普妥是一种降低胆固醇的药,美国吃这种药的人有1100万。

结果她发现,这两款药的数据几乎一模一样。

她要求印度同事给她发送检测数据以便核实,对方百般推诿。

最后她哀求道:“就算写在厕纸背面的数据也行啊,一定要给我啊。”可她还是没拿到。

有一次,公司的一款糖尿病药物滞销了,高管问凯西,能不能用她的行医执照给公司每个人开一盒,这样记录上就能多出几百盒销量,凯西拒绝了。

凯西向高管们表示,她很担心卖给非洲的抗艾滋病药物的质量。

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一个顶层医疗高管说:“谁在乎?不过就是死几个黑人的事儿。”

很多从兰伯西离职的前高管,在公司工作的时候就决定不再吃自家生产的药物。

小萨的儿子有一次发烧,耳朵感染,给他吃了三天的兰伯西仿制药阿克舒,一种抗生素,38.9℃的高烧不退。

大夫把药换成了某国际大厂的品牌抗生素,不到一天儿子的烧就退了。

于是小萨也加入了“不吃自家药”的员工行列中。

他在制定标准化规范的过程中,对公司上下所做的这一番调查,结果让他十分震惊。

他脑子里只蹦出了一个词:犯罪。

兰伯西正在全球范围内欺骗、危害患者。

他把所有信息浓缩成一份4页的报告交给了公司的时任CEO坦皮斯特(老坦)。

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报告中写到:“大多数提交给巴西、墨西哥、中东、俄罗斯、罗马尼亚、缅甸、泰国、越南、马来西亚和非洲国家审核的产品,要么捏造了不存在的数据,要么挪用了其他国家其他产品的数据。”

这些伪造记录的药物,覆盖了兰伯西的所有市场(包括中国),覆盖了他们能提供的每一种药物。

小萨的直系上司库马尔(老库)指出解决方案:公司要么中断供应这些药物,要么召回药物,重新检测。

当他讲完这份PPT,一名董事的第一反应是扭头看向CEO老坦:

“咱就是说,不能把数据都藏起来吗?”(Can you not bury the data?

老坦随即下令:销毁这份PPT的每一个副本,制作PPT的电脑立即销毁。

基于这家公司的种种表现,你应该已经猜到了老库的结局——他被解雇了。

失去了正直的老库,小萨也失去了保护。

几个月后,公司突然指控小萨在公司电脑上看黄色网站,小萨激烈抗议。

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网管帮他查看以后发现,公司IT部门潜入他的服务器,在几次毛片的搜索中植入了他的IP地址。

小萨辞职的那天,HR不允许他收拾抽屉,也不允许他跟任何人告别。

到2004年年初,兰伯西的全球销售额超过了10亿美元,在全球仿制药公司中排名第八,美国两任总统主导的艾滋病项目中都采购了兰伯西的仿制药。

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2003年底,美国前总统克林顿莅临兰伯西视察,他代表克林顿基金会公开感谢兰伯西答应为非洲生产便宜的抗艾滋病药物。

好一家如日中天的印度药企。

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但是就在这一年,美国药监局、联合国儿童基金会都对兰伯西提供的药物数据记录缺失提出了质疑——其实公司根本没做过这些稳定性检测,哪来的数据?

他们是怎么回应质疑的呢?——打一枪换一地方。

2004年9月,兰伯西决定把供给美国市场和总统关心的非洲防艾计划药物转移到一处新工厂生产,而漏洞百出的旧工厂会继续为那些监管最松的穷国生产药物,比如越南、墨西哥。


02

从兰伯西离开以后,小萨没找到什么正经工作。

在印度,举报人是不受法律保护的。

小萨知道不久前,印度公路管理局的一个主管揭露了公路项目的腐败,后来他被射死在路边。

而兰伯西背后的辛格兄弟家族是当地著名的一霸,甚至会雇佣暴徒。

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但是小萨想起了他的爸爸,一个普通的民事诉讼律师,没挣过什么大钱,接了很多公益案子,总是主动调停别人的冲突。

小时候,他经常看到父亲带着斑斑伤痕和淤青回到家,母亲责怪他多管闲事。

但是父亲说,他是镇上的资深律师,他相信自己有义务调停冲突,他是人民和司法体制之间的联络人,不管那个体制有多大的缺陷。

辞职4个月后,一天凌晨,小萨从睡梦中醒来,那天是印度独立日。

他决定要把自己从良心的折磨中解救出来。

多年以后,妻子质问他:“兰伯西有2万人,为什么非得是你来出头?”

小萨说:“因为如果不做,我晚上就睡不着觉。”

那天夜里,他打开他的雅虎邮箱,用化名给美国国际开发署和世卫组织官员发了邮件,阐述了兰伯西造假的问题。

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石沉大海。

于是他写了一封,又写了一封,每一次多补充进一些细节。

几周以后,他收到了美国药监局局长莱斯特·克劳福德和药物评估中心负责人马丁内斯(老马)的回信。

在确保保密的情况下,老马和小萨通了90分钟的电话。

但是10天之后,美国药监局批准了兰伯西的小儿抗艾滋病仿制药的申请。

药监局对小萨说,必须有能证明兰伯西欺诈的证据才能推翻这次申请。

小萨心说:那我发这么多邮件,爆这么多料,你们都当屁放了?

但他确实留了一手,他没有发出那份4页纸的内部报告,那是核弹级别的猛料。

药监局向小萨保证,他不会被提起公诉,小萨才把这份“致命”文件发了过去。

小萨不知道,此时药监局已经开始了针对兰伯西的调查行动。

过了几个月,小萨愤怒地质问老马,药监局是不是走漏了风声,因为兰伯西工厂正在开展一项“大规模掩盖工程”。

老马很淡定:是啊,我们几个月前就通知他们,我们要来调查了。

“我们一向都是这么做的。”

小萨的内心是这样的:
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在兰伯西工厂,调查员发现了一些问题,并发出了警告函,但没有伤到兰伯西的根基。

小萨很失望,但药监局调查员黛比鼓励他,要他振作起来:

“你告诉我们的情报,即便只有一半得到证实,也足够让兰伯西倒闭。这可是全球最大的仿制药公司之一。”

“正义之轮转得很慢,但它从不停止。”The wheels of justice turn slowly, but they do turn.


03

2007年2月14日,情人节当晚,联邦调查人员包围了兰伯西美国办公室,拿走了全部电脑,带走了约5TB的数据,以及3000万页的文件。

其中包括一份归档的秘密报告,是立普妥仿制药的配方,封皮上写了硕大的几个字:

不要交给美国药监局
Do Not Give to FDA.
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3月,检察官告诉小萨,他们掌握了充足的证据,可以对兰伯西提起诉讼了。

美国药监局计划动用一种罕见的严厉手段来惩罚兰伯西:因为发现了犯罪行为,所以要对其实施“申请诚信政策”Application Integrity Policy)。

根据这项政策,药监局可以封杀一家公司所有的药品申请,直到外部审计员确认其数据合法合规。

兰伯西再想申请一款新药,必须证明产品不存在任何欺诈。

但是接下来,美国药监局出现了滑稽的一幕又一幕:

一批人希望给兰伯西定罪,另一批人认为兰伯西这些行为都不构成启动“申请称新政策”的理由——比方说,谁规定企业一定得永久保存数据了?

办案人员发现,一些药监局的印度裔员工开始有事没事跑到他们的办公室里套近乎,以前这些人根本老死不相往来。

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他们已经掌握了一些证据,证明兰伯西的一处无菌药品仓库被养猪场环绕,很多工人穿着凉鞋上班,进入无菌区也不会洗手洗脚。

在无菌实验室更衣区仅6米外的厕所里,小便池没有连上排水管。

尿液滴落在地板上,汇聚在一条明沟里。

办案人员想要突击检查药品仓库,突破过去“先打招呼再视察”的规定,结果被药监局领导驳回。

因为美国官员担心引起国际冲突,破坏美印之间的外交关系。

“要把发生不利国际事件的可能性降到最小。”

这种担心比无数美国人的生命健康更重要。

就在美国官方开始收拾兰伯西的时候,一个日本人看上了兰伯西这家企业。

他是日本药企第一三共的全球战略总管采孟。

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第一三共需要一家能生产大量廉价药物的合作商,而兰伯西当时在11个国家设有工厂,在125个国家销售药物。

他们相信印度会成为日本药企走向世界的一张王牌。

谈判过程中,无论采孟问什么负面问题,兰伯西的CEO马尔文德都回复他“不用担心”。

他说美国药监局的调查就是辉瑞制药在报复兰伯西。

在尽职调查过程中,日本人没有看到与小萨4页纸报告有关的任何信息,因为兰伯西已经把它们抽走了。

神奇的是,最终日本人竟然相信了印度人的一番说辞。

采孟甚至在日记中写到:

“马尔文德对我们提出的要求回应很慢,我知道,现在正是印度最大的节日庆典……得耐心啊!”

最终,他们花20亿美元收购了辛格家族持有的兰伯西34%的股份,并将不断增资至50%以上的控股比例。

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印度人跑路跑得太是时候了。

一个月后,2008年7月,美国检察官向法院提交动议,其中提到“该公司系统性的欺诈行为”,指出兰伯西“始终以欺诈或误导为目的,在国家间贸易中引入掺假和冒牌产品”。

连兰伯西的顾问都懵了:既然美国药监局对我们这点破事了如指掌,为啥还接二连三地批准我们的产品和工厂呢?

从2005年小萨首次举报兰伯西以来,药监局批准了兰伯西27项申请。

2008年9月,美国药监局宣布停止从兰伯西的两家工厂进口30多种药物。

2009年2月,“申请诚信政策”的重锤终于落了下来,日本人气得七窍生烟。

2010年春天,美国检察官向兰伯西提议达成一项赔偿32亿美元的和解协议。

如果成立,这将是美国司法部史上对一家药企做出过的最严厉惩罚。

但是神奇的是,兰伯西几乎逃过了一劫,或者说付出的代价远远小于这个数字。

他们钻了美国药物监管和司法体制的空子。

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几十个调查员和律师已经扑在这个案子上长达5年,但他们眼看着兰伯西案变成了“一滩烂泥”。

联邦检察官办公室、司法部消费者投诉办公室、药监局刑事调查办公室,各单位都在互相推诿、指责。

案件推进缓慢,药监局甚至和司法部成了敌对的双方,变得互不信任。

美国药监局的合规官员说:“检察官带走了所有批次的记录,拿走了所有实验室笔记本,但他们没人去查看这些东西。他们应该组织20翻阅的我们干瞪眼,白忙活。”

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他们哀怨地说:“要是我们自己有个检察官就好了……”

药监局甚至震惊地发现,他们和司法部开会列出的关键证据、调查方向、有价值线索等信息,就轻易地被司法部律师发给了兰伯西公司的律师。

那可是检方起诉兰伯西所用的办案思路导图啊!

归根结底,这个案子最上心的是药监局,但他们实权很少,连一次突击检查都做不了;

掌握办案大权是司法部和检察官,但他们是后来才加入办案的。

就这样拖拖磨磨,2010年3月,奥巴马总统签署了《平价医疗法案》,仿制药成了美国人的必需品。

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2011年3月,一名检察官甚至提出,不要对兰伯西工厂做刑事处罚了。

黛比愤怒地说:“整件事越来越糟,就因为我们没有一个愿意站出来负责任的刑事检察官。”

兰伯西的CEO马尔文德说:“始终没有一个调查员来询问我。”

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而此时距离小萨的举报,已经过去了6年。

但是给兰伯西“松绑”的呼声甚至一浪高过一浪。

还记得吗,1100万美国患者都在等待降低胆固醇的低价仿制药。

而这款药的品牌药——立普妥专利到期了。

为了不让美国人民花太多钱在卖药上,美国需要仿制药。

但是仿制药开发也需要前期投入,有时候仅仅是合成药物的有效成分就要反复尝试几年,还有可能在专利方面和品牌药公司发生诉讼,药企面临双重风险。

怎么激励他们呢?

美国人想出的办法就是“先到先得”。

如果一种药,你是第一个向美国药监局提交仿制药申请的,那么在获批的6个月内,你就可以用接近品牌药的价格独家销售仿制药。

过了6个月,其他竞争者才能进来。

1984年,美国众议院通过这项法案的时候,众议院362票赞成,0票反对。

从那时开始,仿制药申请就像雪花一样铺天盖地地向美国药监局飞来。

药监局一位主管说:“只要把原料放进混料桶里,再打开水龙头,流出来的就是黄金了。”

为了抢先一步提交申请,药监局门口的停车场里支起了很多帐篷,很多药企代表轮流守夜。

后来药监局发现一些企业为了抢第一,递交材料都不完整,那么该不该把它踢出去呢?

于是2003年他们修改了规则,药企只要截止日前提交申请,都可能共享6个月生产权。

2002年,美国药监局通知兰伯西是第一个提交立普妥仿制药(阿托伐他汀)申请的公司并获得通过。

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兰伯西是“先到先得”制度下,排队企业中的第一位。

但是兰伯西真的把这种药物大规模量产的问题解决了吗?

并没有。

他们提交给美国药监局的审核样品,数据看起来都不错(你懂的)。

但实际扩产时就发现,杂质含量骤然上升,药物溶解也出了问题。

这种悬浮状的软凝胶产品,粒径非常难控制。兰伯西花了数年也没搞定。

美国药监局当然不知道这些。

药监局想的是:如果此时再不给兰伯西放行,后面排队的所有同款仿制药都不能上市。(“共享”生产权是在兰伯西提交申请几个月以后,所以他们不受此限制。)

要知道每一年,美国政府为立普妥品牌药支付的费用达到25亿美元。

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药监局合规官员坎贝尔说了实话:“我们唯一能干的就是驳回申请,但我们又不能驳回,因为我们还要(用进口仿制药)为政府省下千百万美元。”

这时候,调查组内部吹进了一股“妖风”:

“兰伯西利润很微薄啦,你要重罚,得先让他们挣到钱,就得让他们能卖出这款药(降胆固醇的阿托伐他汀)才行啦!”

“你有确凿证据说他诈骗吗?没有就赶紧让人家上市啦!”

多么荒唐的逻辑!

立普妥品牌药全球年销售额超过100亿美元。

兰伯西的律师德希穆克说:“这种药的利润太诱人了,就像一个美女,不是你老婆,在你面前脱光了衣服,男人是很难拒绝的——这怎么能拒绝呢?”

于是,美国药监局对兰伯西扔出了“萝卜加大棒”:

执行“申请诚信政策”,但只针对其中一家工厂。

如果他们可以把制药转到其他工厂,提交全新数据,照样可以出口到美国。

兰伯西长舒了一口气,他们立即表示,我们要采购辉瑞的有效成分来制作这款药,并且把工厂转移到位于美国新泽西的高标准工厂。

美国药监局闻之大喜,开了一路绿灯。

他们即将宣布兰伯西通过阿托伐他汀申请的消息。

但就在这时,他们发现自己已经进了兰伯西的圈套。

兰伯西告知,阿托伐他汀的有效成分要改在印度旁遮普邦生产,而不是从辉瑞采购。

药监局紧急跑到这家工厂去视察,结果在工厂正中央发现了一台碎纸机,厂方正在销毁多个批次的生产记录。

现在,批不批?

最后,在重重压力之下,调查员给出了一个滑天下之大稽的结论:

“厂是家坏厂,但咱就是说,
它有可能做出好药来。”
The plant was bad,
but it could likely make a good drug.

2012年,在阿托伐他汀在美国销售了10个月以后,兰伯西向美国药监局坦白了一项“失误”:

美国患者买到的几百万枚药片里,其中一部分布满了蓝色的碎玻璃碴。

两个调查员来到了这家工厂,当然,美国跟兰伯西的人已经“打好了招呼”。

他们没有看到现场,只是通过一张照片,看到一个反应釜上方的蓝色玻璃保护罩碎了一块,碎得“极其规整”,就像有人用锤子敲下来一块。

兰伯西再次糊弄了他们。

在美国,如果药品原料污染严重,不能再用,调查员要亲眼看着它被销毁。

二人向领导报告,申请参观印度人销毁的许可。

但药监局主任说:没必要。

二人几乎100%相信:兰伯西肯定会把这批污染原料再次拿出来销售的。

最终,在2013年,美国司法部宣布,兰伯西通过第一三共支付5亿美元的“和解金”,为它所犯下的所有错误和罪行“买单”。

这比政府最初要求的32亿美元少了不少,但是已经是对仿制药公司征收过的最高罚款。

另外,兰伯西公司没有一个高管需要负刑事责任。

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从此,美国药监局有3名员工专职监督兰伯西合规生产,其他什么事情都不干。

但兰伯西的制假贩假故事结束了吗?并没有。

2014年,美国药监局首次尝试“不打招呼”的突击检查。

结果他们看到,几十个工人正在倒填表格日期,一本笔记本上列好了工人需要在检查组来之前伪造好的文件。

更让人震惊的是,他们看到样品储藏室的窗户关不上,因为窗户被外面的垃圾堆顶住了,屋里飞满了苍蝇。

最后的报告里写着:“苍蝇太多,数不过来。”

其他调查员在无菌车间里看到过大批鸟类出没,还看到过一条蛇盘踞在设备旁边。

而随着一些兰伯西高管跳槽,他们将这种“优良传统”在新东家手中发扬光大。

兰伯西前化学家马立克加入另一家印度药企迈兰。

过去几十年,迈兰被认为是印度药企的标杆。

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但是2013年,美国药监局在迈兰一家生产无菌注射剂的工厂里看到了这些:

一条传送带上放着打开的药瓶,旁边是一根用过的拖把。

技术员的手套有碎屑剥落和小孔,装手套的盒子里有被压扁的昆虫。

设备关键零部件没有储存在无菌区域,使用前也不会消毒。

他们不会删掉不好的数据,那样会留下痕迹,而是主动让系统崩溃,比如拔掉墙上的电脑插头。

如果检测数据出了问题,他们不发邮件,而是打电话,抽一个人去动一下数据,然后数据就好看了。

这家工厂除了生产仿制药,还为辉瑞和葛兰素史克生产有效成分。

经统计,在199个批次的药物中,119个批次可能受到手套碎屑掉落的影响而被召回。

但公司随后声称,在这些药中没有发现颗粒。

在马立克的英明领导下,迈兰在印度海德拉巴的研发中心变成了一个数据造假中心,各种造假方法传播到了公司在印度的各家工厂。

而比兰伯西更厉害的是,迈兰后台更硬。

他们的CEO是美国参议员的女儿,他们维护美国政府部门关系的高级副总裁,正是美国前药监局官员奥托。

从2012到2018年,美国药监局调低了112次视察印度药厂的级别,让最终评估结果显得不那么严重。

很多次“官方行动指示”的严重警告,变成了“自主行动指示”,也就是药企自行整改。

如果你还记得2014年的那场突击检查,这样的行动其实只维持了不到一年。

美国药监局表示:“在对突击检查试点评估以后,我们决定中止试点。”

迈兰的一个化学家哭着对药监局调查员贝克说:“这个行业的事情,真是太脏太脏了。”What’s going on in the industry is very, very, very dirty.

贝克说:“那些公司即便生产了劣质产品,也不用担心后果,因为赢家通吃,而输家就是患者。”

面对美国药监局的“长臂管辖”,印度药监部门是什么态度呢?

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印度药物监管机构,中央药品标准控制组织(CDSCO)的长官辛格博士说:

“就算在工厂里发现苍蝇,在药片里摘出毛发,也不足以关掉印度药厂。”

“如果一家药厂是给印度供货的,还要人家遵循美国标准,那我们所有药厂都别开门了。”

“我们不承认美国的监管视察活动,我们也不受它的约束。”

2014年,欧盟因发现从印度进口的700种药物数据造假,禁止这700种药物在欧盟销售。

但印度总理莫迪想到的不是整治国内药企生产质量,而是游说德国总理默克尔,要她取消禁令。

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小萨说:“制药业是印度制造业在全球舞台上展示的唯一一个成功的故事。为此,它拒绝收紧监管。”

但这个国家甚至没有一个全国各州已批准的所有药物的简单数据库。

在印度有一句谚语:“我们不建立体系,我们想办法绕过体系。”这样做的人不仅不会被鄙视,还会被印度人夸一句“Jugaad”(随机应变)

帮小萨打官司的律师贝亚托说:“从2007年开始,我们家就定了一条规矩,无论要多花多少钱,都不再吃海外生产的仿制药。

但是大部分国家,大部分人,还完全没有这种意识——或者说,没有这么厚的荷包。

在美国,真正关心药品安全的部门,没有最高的处置权力,还被各种势力捆住手脚;

手握大权的人,最关心的不是药物好不好,而是有没有药;

全世界最发达的国家,一个把外交稳定看得比人民生命健康看得更重的国家,最终让一个“便宜压倒一切”的国家承担了它本不配承担的全球药品生产责任。

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这就是印度仿制药的真相。

2016年,新加坡国际法庭裁定兰伯西背后的辛格家族向第一三共支付5.5亿美元的法律赔偿。

2019年10月,马尔文德在印度被捕,原因是他和他的兄弟希文德涉嫌74亿卢比的欺诈案。

但很显然,这个骗局的范围早已超过了一家公司,扳倒了兰伯西,还有千百家印度药企,正迫不及待地收割全球患者的韭(xing)菜(ming)。


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美国的很多医生发现,如果给患者开仿制药不见效或者出现明显副作用,一旦用上品牌药,患者立即好转。

杜尼尔大夫是个精神科医生,他知道仿制药有效成分不达标,所以他只能增加剂量。

有一种药叫氟哌啶醇,品牌药2.5毫克剂量即可见效,但是为了治疗一个15岁的男孩,杜尼尔开出了常规剂量的10倍,本来足以让男孩昏迷。

但结果是患者服药以后,仍然“笑嘻嘻的”。

哈佛大学科学家梅森对36种立普妥仿制药进行检测,结果发现其中33种药的杂质,足以使药物失效。

第三世界国家,那些监管松松垮垮的地方,成了印度仿制药企倾销最劣质产品的重灾区。

2012年加纳药品管理局对催产素和麦角新碱做了检测,这两种药用来防止产后大出血。

结果全部的麦角新碱药片和超过半数的催产素都不合格,要么不含有效成分,要么没通过无菌检测,而这些药全部来自印度。

它们治疗的可是产后出血的妇女啊!

还有一个更严重的危害是我们大多数人绝对想不到的。

就是仿制药与耐药性的隐秘关系。

我们知道抗生素不能滥用,否则容易产生耐药性,培养超级细菌。

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但劣质仿制药也会加重人体的耐药性。

因为这些药虽然不含足量的有效成分,但是这些成分足够杀死弱小的微生物,然后“筛选”出那些强大的留下,繁殖,创造新一代病原体。

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这些存活的微生物甚至能够反过来,抵挡那些“好药”的药效。

2018年,波士顿大学的扎曼博士发表研究,证明了常用抗生素利福平,如果生产不当,就会降解,生成杂质“醌式利福平”。

把细菌放进这种杂质里,细菌就会变异,抵御利福平和其他药物。

万幸的是,中国不是印度倾销仿制药的主要市场。

根据印度药品出口促进委员会的年度报告,2021至2022财年,印度对华医药出口占其整体出口的1.4%,美国还是印度药品的最大出口国。

2022年夏天,冈比亚70多名儿童服用印度一款止咳药后死于肾衰竭。

2022年12月底,乌兹别克斯坦19名儿童在喝了印度生产的Dok-1 Max糖浆后死亡,其中包括1名1岁儿童。

在美国药品监管体系的荫蔽之下,印度仿制药还在继续祸及全世界。

从2018年至今,我们谈了很多产业的“国产替代”。

从芯片到液晶面板,从飞机到汽车,很多时候讲“替代”,是因为我们要谋发展。

而药的“国产替代”,是为了求生存。

只有中国人能够监管到位的仿制药药厂和药品,才可能是值得我们托付的。

我们努力追求药品的国产替代,提倡“中国制造”,不光是为了给国家省钱、给老百姓省钱,为了医疗物资的供应链安全,更是为了14亿中国人的性命和健康。

物竞天择,犯了错的人,就应该让他们付出代价。

如果药品流通全球化的结果,就是无法问责、追责,就是城门失火殃及池鱼,就是恶有善报,那么这样廉价而伪善的全球化,有何意义?




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