去年无意中看到了Annual Review上的一篇关于细胞内病原菌的进化的综述，觉得非常有意思，因为这篇文章讨论的问题在最基础的概念上就存在着争议和不确定性，当时就想写写，一直没有着手，现在也忘的差不多了，但还是想就其中我觉得非常重要的观点记录一下。

      讨论这个问题，首先要确定什么叫“进化”和“细胞内的病原菌”。文中的“进化”重点在于讨论一些细胞内病原菌是如何获得细胞内的生活方式的。但当考虑到什么叫“细胞内的病原菌”的时候，会遇到一些困难。

      一般情况下，我们认为“细胞内的病原菌”要在细胞内进行定居、生存或繁殖。在细胞内的阶段极可能只是微生物生活循环的一个时期，因为大多数的细胞内病原菌会在细胞外的环境度过一段时期。例如Ehrlichia chaffeensis ，它属于obligate intracellular pathogen（生存和繁殖完全依赖于宿主细胞的病原菌），但是在细胞外也能被发现。此外，一些一般被认为是细胞外病原菌的，如Streptococcus pneumoniae和Staphylococcus aureus，也被发现在某些细胞内能够存活和繁殖。也就是说，关于“细胞内的病原菌”的定义本身就是模糊的。目前的观点一般是认为细胞内的致病性是一种特殊的性质，但是越来越多的证据表明细胞内的生存是致病性与非致病性的微生物中普遍存在的一种能力，所以这篇综述认为对于“细胞内的病原菌”的概念需要重新定义。而且，“病原性”应该并不是微生物本身的一种性质，其毒性是微生物与其宿主相互作用的一种结果。

      将病原性微生物分为细胞内和细胞外，这对微生物学和免疫学来说都是一个非常重要的分类。概念会引领我们的研究，通常它是我们理解一个问题的基础，影响我们如何思考，所以必须谨慎的定义。实际上，细胞内和细胞外的病原菌之间并没有一个清晰的划分界线，所以这种分类可能根本就是充满错误和误解的。细胞内的生存方式极有可能是微生物在不同的环境的选择压力下进化而来的一种生存能力，而这种能力可能并不是静止不动的，适应细胞内的环境的能力是普遍存在的。

      这篇综述的内容当然还包括其它的问题，我在这里没有办法详细的讲述。着重写上面的这个观点，是因为我觉得他的这种思考在思维方式上有很好的启发意义。

   我们现在的科学为了我们高效的理解和研究问题，根据一些我们的理解方式对问题进行分类，这样的分类在一定程度上是好的，但并不能保证它的正确性。当研究的进一步发展之后，慢慢的也许会发现之前分类存在的问题，如果我们把思想还局限在之前的理解里，就会阻遏我们进一步正确理解事物的脚步。能跳出固有的观点进行思考，这是非常可贵的。

   此外，这篇文章结合最近看到的一些文章，我越来越感到生命的神奇。像细菌这样简单的单细胞，却有着如此复杂和高效的适应性，这是因为自然选择的结果吗？它们有着双组分转导系统，能对外界的环境做出迅速的应答，甚至能在短期内产生抗生素抗性，进化的能够在其它细胞内生存等等。尽管人类现在也在不断的开发着新的抗菌药物来应对细菌的抗性，比如抗菌肽，还有以细菌的脂肪酸合成酶和双组分信号转导系统等位靶标的抗菌药物，但是目前还有很多的问题没有解决，有些细菌也能对其产生抗性。就像是一个循环，我们的药物开发其实也在促进着微生物的进化，然后进一步促使我们不断地去寻找新的抗菌药物，这样的过程因为科学的发展和人类的行为在被加速着，这样的一种较量会如何进行下去，会走到什么样的结果呢？