异亮氨酸悖论:吃得多，体重少，寿命长

诸平

Recent research challenges the notion that all calories are equal, showing that reducing isoleucine, an amino acid, in the diet can offer significant health benefits. This study in mice demonstrated extended lifespans, reduced frailty, and lower cancer rates, even with increased calorie consumption. The findings suggest the importance of diet composition over calorie count and point toward potential dietary interventions for improving human health.

据美国威斯康星大学麦迪逊分校（University Of Wisconsin-Madison）2024年1月6日提供的消息（The Isoleucine Paradox: Eat More, Weigh Less, Live Longer），威斯康星大学医学和公共卫生学院（University of Wisconsin School of Medicine and Public Health）的一项新研究表明，卡路里（calorie）可能不仅仅是卡路里。在某些圈子里有一种流行的说法，即卡路里就是卡路里（a calorie is a calorie），但科学表明，这可能不是真的。事实上，在摄入更多某些种类的卡路里的同时也可以改善你的健康。

最近的研究挑战了所有卡路里都一样的观念，表明减少饮食中的异亮氨酸(一种氨基酸)可以带来显著的健康益处。这项在老鼠身上进行的研究表明，即使卡路里摄入量增加，也能延长寿命，减少虚弱，降低癌症发病率。研究结果表明，饮食构成比卡路里含量更重要，并指出了改善人类健康的潜在饮食干预措施。

威斯康辛大学医学和公共卫生学院的教授和新陈代谢研究者达德利·兰明（Dudley Lamming）说：“我们喜欢说卡路里不仅仅是卡路里。饮食中不同的成分除了作为卡路里的功能外，还有其价值和影响，我们一直在深入研究一种很多人可能吃得太多的成分。”

氨基酸在健康衰老中的作用（The Role of Amino Acids in Healthy Aging）

达德利·兰明是2023年11月7日发表在《细胞代谢》(Cell Metabolism)杂志上的一项以老鼠为对象的新研究的主要作者，该研究表明，减少一种名为异亮氨酸（isoleucine）的氨基酸的含量，除了其他好处外，还能延长老鼠的寿命，使它们随着年龄的增长变得更苗条，不那么虚弱，减少癌症和前列腺问题，同时老鼠摄入更多的卡路里。相关《细胞代谢》发表的论文详见：Cara L. Green, Michaela E. Trautman, Krittisak Chaiyakul, Raghav Jain, Yasmine H. Alam, Reji Babygirija, Heidi H. Pak, Michelle M. Sonsalla, Mariah F. Calubag, Chung-Yang Yeh, Anneliese Bleicher, Grace Novak, Teresa T. Liu, Sarah Newman, Will A. Ricke, Kristina A. Matkowskyj, Irene M. Ong, Cholsoon Jang, Judith Simcox, Dudley W. Lamming. Dietary restriction of isoleucine increases healthspan and lifespan of genetically heterogeneous mice. Cell Metabolism, 2023, 35(11): 1976-1995.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2023.10.005. Published: November 7, 2023. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.10.005

参与此项研究的除了来自威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA）的研究人员之外，还有来自美国威廉米德尔顿纪念退伍军人医院（William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, USA）以及美国加州大学欧文分校（University of California, Irvine, Irvine, CA, USA）的研究人员。

氨基酸是蛋白质的分子组成部分，达德利·兰明和他的同事们对它们与健康衰老的关系很感兴趣。

在早期的研究中，威斯康星大学麦迪逊分校的威斯康星健康调查（UW–Madison’s Survey of the Health of Wisconsin）数据显示，体重指数（body mass index简称BMI）较高的威斯康星人倾向于消耗更多的异亮氨酸，这是一种每个人都需要吃的必需氨基酸。异亮氨酸在包括鸡蛋、乳制品、大豆蛋白和多种肉类在内的食物中含量丰富。

饮食实验及其惊人的结果(Dietary Experiments and Their Surprising Outcomes)

为了更好地理解它对健康的影响，达德利·兰明和来自威斯康星大学麦迪逊分校跨学科的合作者们给基因不同的老鼠喂了一种平衡的控制饮食(balanced control diet)，一种平衡饮食的版本，在一组大约20种氨基酸中含量很低，或者一种配方饮食，减少了三分之二的异亮氨酸的饮食。这些老鼠在大约6个月大的时候(相当于一个30岁的人)开始了这项研究，它们可以想吃多少就吃多少。

达德利·兰明说:“很快，我们看到吃低异亮氨酸饮食的老鼠减掉了脂肪——它们的身体变得更瘦了，是它们减掉了脂肪缘故，而吃低氨基酸饮食的老鼠的身体也开始变得更瘦了，但最终体重和脂肪又恢复了。”

将饮食、衰老和疾病预防联系起来（Connecting Diet, Aging, and Disease Prevention）

低异亮氨酸饮食组的老鼠平均寿命延长，雄性延长33%，雌性延长7%。而且，根据26项健康指标，包括从肌肉力量和耐力到尾巴使用甚至脱发的评估，低异亮氨酸小鼠在延长寿命期间的状态要好得多。

达德利·兰明的研究得到了美国国立卫生研究院的支持。他说：“之前的研究表明，从很小的老鼠开始，低热量、低蛋白质或低氨基酸的饮食会延长它们的寿命。我们从已经变老的老鼠开始。有趣的是，饮食的改变仍然可以对寿命和我们所说的‘健康寿命’（‘healthspan’）产生如此大的影响，这是令人鼓舞的，即使是在接近中年时开始也是如此。”

根据达德利·兰明的说法，低异亮氨酸饮食组的老鼠大吃特吃，比他们的研究对象摄入更多的卡路里，可能是为了弥补摄入较少的异亮氨酸。但他们也燃烧了更多的卡路里，仅仅通过新陈代谢的调整，而不是通过更多的运动，就能减轻体重，然后保持较轻的体重。

与此同时，达德利·兰明说，他们保持了稳定的血糖水平，雄性老鼠经历了更少的与年龄相关的前列腺肿大。虽然癌症是研究中不同品系小鼠死亡的主要原因，但低异亮氨酸的雄性小鼠不太可能患肿瘤。

膳食氨基酸与一种名为mTOR的基因有关，这种基因似乎是老鼠和其他动物衰老过程的杠杆，还与一种控制身体对寒冷反应的激素有关，该激素被认为是人类糖尿病患者的潜在候选药物。但是低异亮氨酸摄入的明显好处背后的机制还没有得到很好的理解。达德利·兰明认为新的研究结果可能有助于未来的研究找出原因。他说:“我们发现雌性老鼠比雄性老鼠受益更少，这可能是我们能够利用这一机制的原因。”

对人类饮食和未来研究的启示（Implications for Human Diet and Future Research）

虽然结果很有希望，但人类确实需要异亮氨酸才能生存。而且，从没有预先配制的老鼠饲料公司的鼠粮饮食中剔除大量的异亮氨酸并不是一件容易的事。

达德利·兰明说：“我们不能让每个人都吃低异亮氨酸的食物，但是，将这些益处缩小到单个氨基酸上，可以让我们更接近于理解生物过程，以及对人类的潜在干预措施，比如异亮氨酸阻断药物（isoleucine-blocking drug）。”

美国威斯康辛州健康调查（The Survey of the Health of Wisconsin）显示，人们的异亮氨酸摄入量各不相同，较瘦的参与者倾向于摄入较低异亮氨酸的饮食。达德利·兰明实验室的其他数据表明，超重和肥胖的美国人摄入的异亮氨酸可能远远超过了他们的需要。

“这可能是通过选择更健康的食物和更健康的饮食，我们可以将异亮氨酸降低到足以产生影响的程度，”达德利·兰明说。

本研究的部分资金来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health: AG056771, AG062328, AG081482, AG084156, DK125859, F31AG066311, R01AG062328-03S1, F31AG081115, F31AG082504, T32AG000213, F32AG077916, RF1AG056771-06S1, K01AG059899, R01DK133479, P30DK020579, K12HD101368, R01AA029124, P30 CA014520, P50DE026787, U54DK104310, R01DK131175 and P30CA014520) 以及美国退伍军人事务部（U.S. Department of Veterans Affairs: I01-BX004031)。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Summary

Low-protein diets promote health and longevity in diverse species. Restriction of the branched-chain amino acids (BCAAs) leucine, isoleucine, and valine recapitulates many of these benefits in young C57BL/6J mice. Restriction of dietary isoleucine (IleR) is sufficient to promote metabolic health and is required for many benefits of a low-protein diet in C57BL/6J males. Here, we test the hypothesis that IleR will promote healthy aging in genetically heterogeneous adult UM-HET3 mice. We find that IleR improves metabolic health in young and old HET3 mice, promoting leanness and glycemic control in both sexes, and reprograms hepatic metabolism in a sex-specific manner. IleR reduces frailty and extends the lifespan of male and female mice, but to a greater degree in males. Our results demonstrate that IleR increases healthspan and longevity in genetically diverse mice and suggests that IleR, or pharmaceuticals that mimic this effect, may have potential as a geroprotective intervention.

Graphical abstract