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多效药片与心血管疾病的预防: 证据、评价与思考
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多效药片与心血管疾病的预防: 证据、评价与思考
陈可冀，刘玥
预防心血管事件发生的最佳策略是控制多重危险因素，而在心血管疾病防治中目前仍存在患者治疗依从性差、多重危险因素控制率低等亟待解决的问题。21世纪初，出现了心血管疾病二级预防联合用药的治疗策略，2002年Yusuf在《柳叶刀》（Lancet）杂志上首次提出了用一种组合药片来预防心血管病以方便患者服用的观点[1]。2003年Wald和Law教授在《英国医学杂志》（BMJ）详细阐述了以命名为“Polypill”的复方制剂预防心血管疾病的战略设想，即临床使用由几种控制心血管疾病危险因素的不同药物组成的固定剂量复方制剂来预防心血管疾病的发生，并从理论上计算出使用Polypill可预防88%心肌梗死和80%脑卒中的发生[2]。虽然Polypill概念提出之初便争议不断，但研究者并没有放慢开展临床试验来评价Polypill有效性与安全性的脚步。2009年《柳叶刀》杂志发表的大型临床试验TIPS研究结果[3]引起了人们对于Polypill降低心血管疾病风险的强烈关注，我们曾对其进行过详细介绍[4]。
从2003年Polypill的正式提出至今已有12年，全球对于Polypill的临床研究层出不穷，对其临床疗效及安全性评价也积累了不少临床证据。2014年11月19日出版的《JAMA》临床证据论坛概述[5]了一篇评估多效药片与心血管疾病预防相关性的Cochrane综述[6]，并首次综合评价了Polypill对心血管疾病全因死亡率及致命或非致命心血管事件的影响。
1 证据与评价
该文纳入的 9 项临床试验（受试者N=7047）中包括 6 种不同Polypill的药物组合。其中三项较大的试验(TIPS 2009[3]；CRUCIAL 2011[7]；UMPIRE 2013[8]）的受试者占所有研究受试者的78%。有 6 项试验的随访时间小于等于 12 周，其余 3 项随访时间在 12-15 个月（CRUCIAL 2011；Malekzadeh 2010[9]；UMPIRE 2013）。其中仅两项研究（CRUCIAL 2011，UMPIRE 2013）报告统计了全因死亡率（n = 3465）和致命及非致命性心血管 事件（n = 2479）（见表1和表2）。
表1 纳入评价的临床证据要点归纳1）
要点 | |
随机对照试验的数量 | 共9项（7项一级预防，2项二级预防） |
研究时间 | 执行：2006-2012；发表：2009-2013；文献搜索截止日期：2013年7月19日 |
受试者人数/种族/国家 | 7047名（4463名男性，2584名女性）/不详/全球（五大洲） |
年龄范围/研究环境 | 52.6-62.1周岁/门诊 |
包含药物种类 | 阿司匹林、降压药和降脂药（主要为他汀类药物） |
联合药物数目 | 两种药物（3项研究），四种药物（5项研究），5种药物（1项研究） |
对照治疗种类 | 常规治疗（3项研究），安慰剂（4项研究），阳性药物（2项研究） |
随访时间 | 6项研究≤12周，3项研究为12-15个月 |
主要临床终点 | 全因死亡率；致命和非致命性心血管事件；不良事件 |
次要临床终点 | 总胆固醇和LDL-C水平变化；收缩压和舒张压变化；治疗依从性；健康相关生活质量和治疗成本 |
注：1）本表译自文[6]中的“Evidence Profile”，格式稍有调整。
表2 纳入评价的9项临床试验中Polypill的药物组成
临床试验名称 | Polypill的药物组成 |
TIPS 2009 | 氢氯噻嗪12.5 mg+阿替洛尔50mg+雷米普利5mg+辛伐他汀20 mg+阿司匹林 100 mg |
Malekzadeh 2010 | 阿司匹林81mg+依那普利2.5mg+阿托伐他汀20mg+氢氯噻嗪 12.5 mg |
CUSP 2009 [10] | 氨氯地平5mg+阿托伐他汀20mg |
PILL 2011 [11] | 阿司匹75 mg+赖洛普利10mg+氢氯噻嗪12.5mg+辛伐他汀 20mg |
Soliman 2009[12] | 阿司匹林75 mg+辛伐他汀20 mg+赖洛普利10 mg+氢氯噻嗪12.5 mg |
TOGETHER 2010[13] | 氨氯地平（5/10mg）+ 阿托伐他汀20mg |
WALD 2012[14] | 氨氯地平 2.5mg+ 氯沙坦 25mg+氢氯噻嗪 12.5mg + 辛伐他汀 40mg |
CRUCIAL 2011 | 氨氯地平/阿托伐他汀（有5mg/10mg，10mg/10mg，5mg/20mg和10mg/20mg四个剂量组合） |
UMPIRE 2013 | ①阿司匹林75mg+辛伐他汀40mg+赖洛普利10mg+阿替洛尔 50mg或②阿司匹林75mg+辛伐他汀40mg+赖洛普利10mg+氢氯噻嗪12.5mg |
注：本表中前7项为一级预防临床研究，最后2项为二级预防临床研究
对以上研究数据汇总后有以下发现（见表3）：（1）危险因素控制。血压水平，Polypill组收缩压降低程度高于对照药物组（13.4 mm Hg vs 6.3 mm Hg）。总胆固醇水平，Polypill组降低程度明显高于对照药物组（33.3 mg/dl vs 4.3 mg/dl）。低密度脂蛋白胆固醇水平，Polypill组降低程度亦明显高于对照药物组（32.1mg/dl vs 1.2mg/dl）。（2）临床终点事件。两种治疗组的全因死亡率都比较低，Polypill组为 1.2%，而对照药物组为 1.0%，两组间没有显著差异。Polypill组致命和非致命性 心血管事件发生率为 4.0%（50/1243），而对照药物组为 2.9%（36/1236）[RR为1.38(95%CI为0.91～2.10)]。两组间严重不良事件发生率和生活质量没有显著差异。（3）治疗依从性。其中一项二级预防研究（n = 2004）报告称，研究进行 15 个月时，两组治疗依从性存在显著差异，Polypill组为 86%，而对照药物组为 65%。（4）不良事件发生。Polypill干预与较高的不良事件发生率相关。共 7 项研究（n = 4864）对不良事件进行了报道，结果显示，Polypill组不良事件发生率高于对照药物组（29.7% vs 24.2%）[RR为1.19(95%CI为1.09～1.30)]。两种治疗组中报道最多的三种不良事件为肝功能指标升高（Polypill组 7.8% vs 对照药物组 7.6%）、咳嗽（Polypill组 6.4% vs 对照药物组 3.5%）和肌痛（Polypill组 4.0% vs 对照药物组 3.6%）。
研究最后总结指出，与常规治疗、阳性对照药物或安慰剂治疗相比，Polypill治疗与血压和胆固醇降低有关，其原因可能是Polypill治疗组有较高的依从性。但这些研究的统计强度不足以评估Polypill对全因死亡率和致命及非致命性心血管 事件的影响。在 心血管疾病预防中，Polypill也许可以作为辅助疗法，但目前尚无充分证据显示其能取代现有的常规疗法。
但研究者同时指出了该系统综述的局限性，本次分析中纳入的研究中有5项具有中等或较高的偏倚风险，降低了总体证据的质量。这些研究存在大量异质性，在解读这些研究的合并结果时需要多加注意，长期依从性和临床事件发生率等还有待进一步研究。值得注意的是，目前仍在进行中的多项Polypill临床试验可能可以提供全因死亡、致命和非致命性心血管 事件、生活质量和成本等更为可靠的终点数据[15-16]，为未来药物监管和指南的更新提供参考。
表3多效药片疗法（Polypill）与对照疗法（常规治疗、阳性药物与安慰剂）的转归差异的简要归纳2）
| 多效药片 | 对照疗法 | 相对危险（95%CI） | 受试者人数 （研究项目数量） | GRADE 证据等级 | ||||||||
受试者人数 | 事件数（%） | 受试者人数 | 事件数（%） | ||||||||||
分类转归 | |||||||||||||
全因死亡率 | 1781 | 22（1.2） | 1684 | 17（1.0） | 1.26（0.67-2.38） | 3465（2） | 低 | ||||||
心血管事件 | 1243 | 50（4.0） | 1236 | 36（2.9） | 1.38（0.91-2.10） | 2479（2） | 低 | ||||||
任何不良事件 （6周-15个月）
| 2485 | 739（29.7） | 2379 | 576（24.2） | 1.19（1.09-1.30） | 4864（7） | 低 | ||||||
停药 （由于任何原因） | 1116 | 156（14.0） | 1307 | 150（11.5） | 1.26（1.02-1.55） | 2423（6） | 低 | ||||||
连续性转归 | |||||||||||||
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| 平均变化（范围） |
| 平均变化（范围） | 加权均数差（95%CI） |
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收缩压（mmHg） | 2950 | -13.4（-3.7~-28.8） | 2837 | -6.3（0~-26.9） | -7.02（-10.18~-3.87） | 5787（9） | 中 | ||||||
总胆固醇（mg/dl） | 2933 | -33.3（-3.9~-56.8） | 2636 | -4.3（7.0~-38.7） | -0.75（-1.05~-0.46） | 5569（9） | 低 | ||||||
低密度脂蛋白胆固醇（mg/dl） | 2834 | -32.1（-5.8~-54.1） | 2531 | -1.2（5.0~-7.0） | -0.81（-1.09~-0.53） | 5365（8） | 中 | ||||||
注：2）本表译自文[6]中的表，内容稍有删减。
2 思考
Polypill的出现对于心血管疾病的药物治疗模式产生了重大影响，从目前的证据来看，它对于提高患者服药依从性起到了积极作用，对于多种危险因素的预防也有一定作用，未来可能在心血管疾病的预防中会扮演重要的角色，国内心血管界同仁也对此积极认同，专门针对心血管Polypill药物的研发制定了共识与建议[17]。但它还有许多问题需要解决，如，心血管一级预防中到底需要哪些药物组合？各种药物的剂量如何调配？患者临床特征千差万别，究竟需要制造多少种Polypill才能满足要求？Polypill是否降低了医生临床处方用药的灵活性？是否有悖于个体化治疗模式？这些都需进一步的思索。
虽然目前还没有指南明确推荐Polypill用于心血管疾病的预防，但在高血压治疗领域，Polypill的出现与临床应用是其治疗学不断进步与发展的必然选择，已成为治疗共识。5大类降压药物的有效性与安全性在诸多大规模临床试验中被验证，不仅可以有效地降压还可有效地保护靶器官损害，它们各具特点、相辅相成，联合使用特别是使用单片复方降压制剂降压效果更强、靶器官保护更佳、预防心脑血管事件的效果更好。正是基于此，同时旨在为临床医生规范降压Polypill制剂的应用，中华心血管病学会在2012年、2014年分别制定了《单片复方制剂降压治疗中国专家共识》[18]和《单片复方制剂降压治疗的简易流程》 [19]。
需要指出的是，Polypill的概念与中药复方有相似之处，如血脂康胶囊就被认为是“天然的Polypill”[20]。但根基于中医药理论的中药复方与根基于西医理论的西药复方在其化学组成上却是两个极端体系，前者是复杂体系—“说不清道不明”，后者属简单体系—“明明白白”。虽然早期曾出现过中西药复方药物，但由于这两种体系的认知差异，目前此种中西药物复方组合模式已经不再被提倡。西药的特点和优势在于药物成分作用靶点和途径都比较明确单一，结构清楚、疗效确切且特异性较强，有成熟和公认的评价体系，但对药物不良反应和耐药性等问题一直没有很好的解决办法，而中药优势和特点的集中体现之一就是复方药物通过“配伍”实现了增效、减毒的协调统一，近年来很多西方科学家和国际制药公司开始学习中药复方的研发模式[21]。另一方面，目前中药复方的研发也在积极探索新的模式。目前认为中药复方配伍的意义在于通过由特定活性物质群介导的多靶点、多途径整合作用发挥“方证对应”的终末效应，同时将中药复方配伍筛选为有效组分配伍，利用有效组分配伍阐明中药整合作用已成为近年来的普遍研究模式之一[22]。
未来自主创新的复方药物研发将会越来越受重视，其在药物品种中所占比例也会越来越大。我国应用于临床的心血管中药复方众多，市场效益也较好，未来也应该按照国际上Polypill药物的研究规范，一是加快高质量临床研究的步伐，拿出较硬的临床证据；二是对其配伍优势及特点给出科学化的阐释，“知其然知其所以然”；三是加强多学科交叉，在病证结合、中西医结合的基础上协同创新中药复方研发模式，研究老药、开发新药或开发老药新用[23]。四是重视专利保护和创新[24]，不但要思维在前，也要动手在先，为提高我国心血管复方药物研发水平，降低心脑血管疾病的发生率与死亡率做出贡献。
参考文献
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11 PILL CG. An international randomised placebo-controlled trial of a four-component combination pill (“polypill”) in people with raised cardiovascular risk. PLoS One, 2011, 6(5):e19857
12 Soliman EZ, Mendis S, Dissanayake WP, et al. A Polypill for primary prevention of cardiovascular disease: a feasibility study of the World Health Organization. Trials, 2011, 12:3.
13 Grimm R, Malik M, Yunis C, et al. Simultaneous treatment to attain blood pressure and lipid goals and reduced CV risk burden using amlodipine/atorvastatin single-pill therapy in treated hypertensive participants in a randomized controlled trial. Vasc Health Risk Manag, 2010, 6:261-271
14 Wald D, Morris J, Wald N. Randomized polypill crossover trial in people aged 50 and over. PLoS One, 2012, 7(7):e41297
15 Yusuf S, Attaran A, Bosch J, et al. Combination pharmacotherapy to prevent cardiovascular disease: present status and challenges. Eur Heart J, 2014, 35(6):353-364.
16 姚薇, 万征. Polypill临床研究进展与应用前景. 中国循证心血管医学杂志, 2012, 4(6):491-493.
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18 单片复方制剂降压治疗中国专家共识专家组.单片复方制剂降压治疗中国专家共识.中华高血压杂志, 2012, 20(7): 624-628
19 中华医学会心血管病学分会高血压学组.单片复方制剂降压治疗的简易流程.中华高血压杂志, 2014, 22(11): 1021-2013
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21 罗国安, 梁琼麟, 刘清飞, 等. 复方药物研发创新体系展望. 世界科学技术-中医药现代化, 2009, 11(1):3-10.
22 陶丽, 范方田, 刘玉萍, 等. 中药及其组分配伍的整合作用研究实践与进展.中国药理学通报, 2013, 29(2): 153-156.
23 陈可冀.关于复方中成药的临床应用与研究.中国中西医结合杂志, 2004, 24(4):293
24 陈莉娜, 袁秉祥, 王冰. 固定剂量复方制剂及其研发现状. 中国新药杂志, 2013, 22(15): 1779-1783+1788.
（本文已发表在2015年第7期的《中国循证医学杂志》上）
https://blog.sciencenet.cn/blog-628751-906624.html
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