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蛋白质网络中的中心-致死法则【译文】
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传统上，人们对蛋白质的分析都是基于单个蛋白质的作用的，如把它当做细胞或者微生物的催化剂、信号分子或者构建模块，然而在当今的后基因组时代，我们对蛋白质的认识扩展到了将其作为蛋白质相互作用网络中的元素，在网络中，蛋白质在功能模块中具有相关的或者分子上的功能。这里，我们显示了酿酒酵母菌单基因缺失的表型后果在很大程度上受到其蛋白产物在复杂等级结构分子相互作用网中的拓扑位置的影响，由此对这个观念提出了定量的支持。
图 1 酵母菌蛋白的特点
a, 蛋白相互作用网络图。显示了最大的类，包含全部蛋白的近78%。节点的颜色表示去掉相应节点后表型作用。（红色：致死；绿色：不至死；橘色：慢生长；黄色：未知） b, 相互作用酵母蛋白的链接分布 P(k)， 假设某一蛋白与K个其他蛋白反应的概率，指数曲线拐点6表明拥有20个以上反应的蛋白质的数目要稍微比期望或者纯无标度网络稍微少一点。由于缺乏连接方向数据，所有的反应都被认作是双向的。控制短长度修正的参数取值为k0≈1. c, 酵母菌蛋白质组中，拥有K个链接的必需蛋白数目与它们连接数K的比例，从蛋白质组数据库13中获取了1，572种已知表型资料的突变体列表。详细的统计分析，包括皮尔森线性相关系数r=0.75，表明致死和连接之间具有正相关。详细信息请见http://www.nd.edu/~networks/cell。
我们研究的酿酒酵母菌蛋白质相互作用网络有1，870种蛋白质，通过2,240已知的直接实际相互作用相连，该网络通过对非重复数据的结合生成3,4，这些数据主要来自于系统性的双杂交分析3。基于样本太大的原因，尽管全部网络的图(Fig. 1a)包含很多实用信息，但是对其本身不能提供深入的了解。因此，我们首先的目标是确定该网络的拓扑结构，判定这个网络适合用内在稳定的潜在拓扑网络来描述（即网络中的蛋白质平均拥有同样链接数目）；或者用高度异质的无标度扑网络来描述（即网络中蛋白质的链接数有极大的差异）5。如图1b所示，特定的酵母菌蛋白质与K个其他酵母菌蛋白质相互作用的概率服从幂率分布5，指数拐点K≈206，这种拓扑网络也和幽门螺旋杆菌的蛋白质相互作用网络一样7。这表明，蛋白质相互作用网络在两个不同物种中形成了高度不均一的无标度网络，网络中的少数高链接的蛋白质在调节无数的链接少的蛋白质之间相互作用上起到了中心作用。
一种已知的非同质结构的重要推论就是该网络可以同时容忍随机误差，并伴有对去除链接最多的节点后的脆弱性。我们发现，在酿酒酵母菌基因组中的随机突变，通过去掉随机选择的酵母蛋白，不影响网络的整体结构。相反，如果把链接最多的蛋白质通过计算去掉，网络的直径会迅速增加。这种对随机突变的耐受的模拟与系统性突变发生实验的结果是一致的，同时确认了酵母具有耐受蛋白质组中相当数量的单个蛋白质的缺失的能力9-10。但是，如果这确实由于拓扑元素引起的对误差的耐受，那么，平均来说，应该能证明出来链接低的蛋白质要比高链接的蛋白质在必需性上比较低。
为了检验这一点，我们把所有相互作用的蛋白质按照其拥有的链接数由高到低排列，然后将链接数据与从酵母基因组中单独去掉某个蛋白质后的表型作用做相关分析。如图1C所示，去掉一个蛋白质会导致的致死与该蛋白质拥有的相互作用数目相关。例如，尽管拥有5个以下链接的蛋白质占蛋白总数的93%，我们发现其中只有21%的蛋白质是必需的。相反，拥有已知表型的蛋白质只占酵母蛋白约0.7%则拥有15个以上的链接，但是62%的单个蛋白缺失会导致致死。这说明高链接的蛋白（在网络结构中具有中心作用）要比具有少量链接的蛋白质成为必需蛋白的可能性高出3倍。
这种在代谢和蛋白质相互作用网络中同时出现的非同质结构表明了在生物网络的大规模结构中一直存在着进化选择，并标明未来对其他生物的系统性的蛋白质相互作用研究会发现明确的必需蛋白网络拓扑结构。特定蛋白的关联性与不可或缺性之间存在着的相关肯定了酵母中对突变的健壮性也派生于相互作用的组织和单个蛋白的拓扑位置12，除了单个生物化学功能和遗传学上的冗余的重要性之外。对细胞动态和健壮性的深入了解可能要依靠同时结合复杂分子网络中各个元素的单个和环境特性的整合研究方法。
参考文献：
1. Hartwell, L. H., Hopfield, J. J., Leibler, S. & Murray, A. W. Nature 402, 47–52 (1999).
2. Eisenberg, D., Marcotte, E. M., Xenarios, I. & Yeates, T. O. Nature 405, 823–826 (2000).
3. Uetz, P. et al. Nature 403, 623–627 (2000). 4. Xenarios, I. et al. Nucleic Acids Res. 28, 289–291 (2000).
5. Jeong, H., Tombor, B., Albert, R., Oltvai, Z. N. & Barabási, A.-L. Nature 407, 651-654 (2000).
6. Amaral, L. A., Scala, A., Barthelemy, M. & Stanley, H. E. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97, 11149–11152 (2000).
7. Rain, J.-C. et al. Nature 409, 211–215 (2001). 8. Albert, R., Jeong, H. & Barabási, A.-L. Nature 406, 378–382 (2000).
9. Winzeler, E. A. et al. Science 285, 901–906 (1999).
10.Ross-Macdonald, P. et al. Nature 402, 413–418 (1999).
11.Fell, D. A. & Wagner, A. in Animating the Cellular Map (eds Hofmeyr, J.-H., Rohwer, J. M. & Snoep, J. L.) 79–85 (Stellenbosch Univ. Press, 2000).
12.Wagner, A. Nature Genet. 24, 355–361 (2000).
13.Costanzo, M. C. et al. Nucleic Acids Res. 28, 73–76 (2000).
译自：
H. Jeong*, S. P. Mason†, A.-L. Barabási*, Z. N. Oltvai，Lethality and centrality in protein networks：The most highly connected proteins in the cell are the most important for its survival. NATURE V 411，3 MAY 2001
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