皮肤不仅是抵御病原体入侵的物理屏障，也是由上皮细胞、多种免疫细胞及周围组织共同构成的免疫防御界面。对于经蜱传播的病原体，皮肤是进入宿主的重要入口。斑点热群立克次体是一类主要经蜱传播的专性细胞内寄生菌，感染后既可出现焦痂、局部红肿等皮肤表现，也可引起发热及全身炎症。不同皮肤细胞如何应对感染？局部病变与免疫反应有何联系，又与全身临床表现存在怎样的关联？这些问题仍有待深入研究。

近日，军事科学院军事医学研究院贾娜研究员团队联合天津医科大学公共卫生学院房中则教授团队在hLife上发表了题为“New insights into the skin immune landscape at single-cell resolution during cutaneous infection by an obligate intracellular bacterium”的研究论文（图1）。该研究揭示了黑龙江立克次体感染过程中皮肤局部免疫应答的细胞类型特异性及其对干扰素信号的不同依赖性：单核细胞来源巨噬细胞呈现干扰素相关的转录应答，而募集的中性粒细胞在野生型及干扰素受体缺失小鼠中均表现出氧化应激应答。结合患者皮肤样本和临床资料，进一步发现局部皮损与较轻的全身临床表现相关。

图1 论文标题及作者信息

首先，团队利用生物正交代谢与点击化学反应，对黑龙江立克次体进行荧光标记。经小鼠皮内接种后，利用流式细胞术分选皮肤组织中的荧光阳性（GFP⁺）和荧光阴性（GFP⁻）细胞，并分别开展单细胞RNA测序。这一设计能够在同一局部感染环境下，比较不同荧光状态细胞的转录应答特征（图2）。

图2 小鼠皮肤感染模型建立与单细胞测序流程

感染后，皮肤常驻巨噬细胞呈现细胞应激、免疫调节和脂质代谢相关的基因表达变化。单核细胞来源巨噬细胞的反应则在不同干扰素受体背景下表现出不同的转录应答特征：野生型小鼠主要上调干扰素相关基因，Ifnar1缺失小鼠更突出地上调MHC Ⅱ抗原呈递相关基因，Ifnar1和Ifngr1缺失小鼠则出现细胞外基质及趋化相关基因的表达变化（图3）。这些结果提示，干扰素信号与巨噬细胞的多种应答程序相关。

图3 小鼠皮肤感染模型建立与单细胞测序流程

与巨噬细胞的差异化反应相比，三种小鼠模型中，GFP⁺ 与 GFP⁻ 中性粒细胞的表达比较均显示出氧化磷酸化和蛋白酶体通路相关的转录特征。组织染色进一步显示，感染后的小鼠皮肤中可检测到髓过氧化物酶（MPO）、OGG1及脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）的阳性信号。在可评估的蜱叮咬患者皮肤样本中，立克次体PCR阳性和阴性样本均可见MPO和OGG1阳性信号，而MDA信号仅见于PCR阳性患者。由于样本量受限，人体样本中观察到的MDA染色差异仍属于探索性发现，有待进一步验证（图4）。

图4 皮肤组织氧化应激

成纤维细胞也呈现随感染进程变化的转录应答。细胞募集相关基因的表达时序，与中性粒细胞积聚的时序相吻合，提示成纤维细胞可能参与局部免疫细胞募集。此外，Ifnar1和Ifngr1缺失小鼠的成纤维细胞在感染早期呈现细胞外基质相关通路变化，随后出现炎症相关信号变化。这些发现为成纤维细胞参与感染部位的免疫应答与组织重塑提供了转录层面的线索，具体作用仍需功能实验验证。

总体而言，该研究描绘了立克次体感染皮肤中的细胞类型特异性免疫反应，并提示不同细胞对干扰素信号的依赖存在差异。未来需要通过功能实验和进一步临床研究，明确细胞外基质变化、局部免疫反应与全身症状之间的关系。

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作者简介

安天凤 硕士研究生

第一作者

机构：天津医科大学

研究方向：蜱媒病原体的生物信息学研究

王娟 硕士研究生

第一作者

机构：复旦大学

研究方向：蜱媒病原体

杜立锋 博士

第一作者

机构：复旦大学

研究方向：生物信息学

陈东升 硕士研究生

第一作者

机构：军事科学院军事医学研究院

研究方向：流行病与卫生统计学

杨泽宇 硕士研究生

第一作者

机构：军事科学院军事医学研究院

研究方向：流行病与卫生统计学

陈映达 硕士研究生

第一作者

机构：中国农业大学

研究方向：生物信息学

房中则 教授

通信作者

机构：天津医科大学

研究方向：代谢毒理学与代谢流行病学及菌群代谢与疾病机制研究

贾娜 研究员

通信作者

机构：军事科学院军事医学研究院

研究方向：新发自然疫源性疾病发现与溯源研究

引用格式：An TF, Wang J, Du LF, et al. New insights into the skin immune landscape at single-cell resolution during cutaneous infection by an obligate intracellular bacterium. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.09.002.

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