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[转载]焦虑时代，肠道为何可能成为情绪调节的新入口（上）
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焦虑，正在成为这个时代越来越普遍的情绪底色。2023年，世界卫生组织发布的精神卫生报告显示，全球焦虑障碍患病率在过去二十年间持续攀升，COVID-19疫情更是将这一趋势推向了新的高峰。在中国，每十个人中就有一个人在生命的某个阶段经历过临床意义上的焦虑症状。
焦虑时代，科学一点重新认识它
长期以来，我们习惯于将焦虑视为纯粹的心理问题，认为它源于性格、压力或者创伤。治疗方案也主要集中在药物调节大脑神经递质和认知行为心理疏导上。然而，一个残酷的现实是：即使接受了标准治疗，仍有超过一半的焦虑患者无法获得显著改善。
在SSRI类药物的治疗研究中，统计显示只有大约一半的患者能够获得明显的治疗反应，而真正达到临床缓解标准的人则更少。这意味着，对相当一部分患者来说，现有主流治疗方案的效果仍然有限。
也正是在这样的背景下，研究者开始重新关注精神疾病，尤其是焦虑等情绪障碍的发病机制。我们的情绪，可能并不完全由大脑决定。肠道菌群能深刻地影响我们的情绪、认知甚至行为。
故事要从一项看似离奇的动物实验说起。2004年，研究人员发现，在完全无菌环境中长大的小鼠，面对压力时会表现出过度的应激反应——它们的皮质醇水平比正常小鼠高出数倍，表现出明显的焦虑样行为。而当研究人员给这些无菌小鼠定植了正常的肠道菌群后，它们的应激反应竟然神奇地恢复了正常。
随后的十几年里，数百项研究不断验证着这一惊人的发现。这些发现指向了一个革命性的结论：我们的肠道微生物组，可能是调节情绪的关键枢纽，也是治疗焦虑障碍的全新靶点。
本文将从焦虑是什么讲起，介绍肠道菌群与焦虑之间的关系，梳理肠道菌群影响情绪的可能机制，并结合现有研究，讨论饮食、益生菌和生活方式干预在情绪健康中的作用。
理解肠道菌群与焦虑的关系，并不是为了制造新的健康焦虑，而是帮助我们用更系统、更科学的方式看待身心健康。
01认识焦虑：从正常情绪到临床疾病什么是焦虑？
焦虑是人类在面临潜在威胁时产生的一种正常情绪反应——它能让我们保持警觉，调动身体资源应对危险，是人类在漫长进化过程中获得的生存本能。
但当焦虑的程度与实际威胁不成比例，甚至在没有明确威胁的情况下也持续存在，并且严重影响了日常生活能力时，它就从正常情绪变成了需要治疗的症状/疾病。
常见的焦虑障碍类型
-广泛性焦虑障碍（GAD）
持续的、过度的担忧，伴随肌肉紧张、疲劳、注意力难以集中、睡眠障碍等，也是最常见类型。
-社交焦虑障碍（SAD）
对社交场合的强烈恐惧和回避，害怕被他人审视、评价。
-惊恐障碍（PD）
反复发作的、突如其来的惊恐发作，伴随心悸、出汗、发抖、呼吸困难等。
-特定恐惧症
对特定事物或场景（如高度、动物、飞行）的强烈恐惧。
// 传统治疗的局限
目前焦虑障碍的一线治疗方案主要包括药物治疗（如SSRIs、SNRIs）和认知行为治疗（CBT）。但它们的局限性也同时也存在：例如起效慢（通常需要2-4周）、有效率有限、存在副作用、停药后复发风险较高。
正是因为这些局限，才迫切地需要寻找新的治疗靶点和干预策略。而微生物-肠-脑轴的发现，为焦虑障碍的防治开辟了一个充满希望的新方向。
02科学证据：焦虑患者肠道发生了什么？在深入讨论肠道菌群与焦虑的关系之前，我们先快速了解一下微生物-肠-脑轴：
微生物-肠-脑轴
这是一个连接肠道微生物、肠道和大脑的复杂通信网络，允许肠道微生物与中枢神经系统之间进行双向的信息交流。
简单来说：大脑的活动可以影响肠道菌群的组成，反过来，肠道菌群的变化也可以影响大脑的功能和行为。
这个通信网络主要通过四大通路实现：
神经通路（迷走神经）
免疫通路（细胞因子、肠道屏障）
代谢通路（短链脂肪酸、色氨酸代谢产物等）
内分泌通路（HPA轴）
了解了肠道和大脑之间存在密切的联系，接下来看看在真实的焦虑患者中，他们的肠道菌群真的发生了改变吗？如果有，具体是哪些细菌发生了变化？
在比较了焦虑障碍患者和健康对照者的粪便菌群组成，发现：
广泛性焦虑障碍 · 菌群特征
Chen等人在《Journal of Affective Disorders》上发表了一项针对36名广泛性焦虑障碍(GAD)患者的研究。研究结果表明，GAD患者的肠道菌群与健康对照者存在显著差异。
α多样性↓↓
α多样性也就是菌群的丰富度和均匀度：GAD患者的菌群丰富度显著降低，OTU（可操作分类单元）数量明显少于健康对照。这意味着，焦虑患者的肠道菌群多样性更低，而菌群多样性通常被认为是肠道健康的重要标志。
厚壁菌门↓↓ 拟杆菌门和梭杆菌门↑↑ 产丁酸菌↓↓
厚壁菌门丰度在GAD患者中显著降低
拟杆菌门和梭杆菌门在GAD患者中丰度较高
Faecalibacterium、Eubacterium rectale、Sutterella、Lachnospira、Butyricicoccus等产丁酸的有益菌属在健康对照中富集，而在GAD患者中减少。
Ruminococcus gnavus、Fusobacterium等潜在的促炎菌属在GAD患者中显著增加。
doi.org/10.1016/j.jad.2019.08.014
社交焦虑障碍 · 菌群特征
社交焦虑障碍（SAD）是另一种常见的焦虑障碍，但关于SAD患者菌群特征的研究相对较少。直到2023年，爱尔兰科克大学的Butler团队在《Translational Psychiatry》上发表了一项重要研究，首次采用全基因组鸟枪法测序技术对31名SAD患者和18名性别、年龄匹配的健康对照者进行了研究。
菌群特征：Anaeromassillibacillus↑↑
研究再次证实了焦虑患者存在独特的菌群特征：
在整体菌群组成（β多样性）上，SAD组与对照组存在显著差异；
在属水平上，Anaeromassillibacillus、Gordonibacter的相对丰度在SAD患者中显著升高，而Parasutterella在健康对照者中富集；
在种水平上，Anaeromassilibacillus sp An250在SAD患者中更为丰富，而Parasutterella excrementihominis在对照组中更高。
doi.org/10.1038/s41398-023-02325-5
菌群功能：天冬氨酸降解I ↑↑
除了菌群组成的差异，这项研究还首次发现了SAD患者菌群功能的改变。在功能水平上，SAD患者的肠道代谢模块"天冬氨酸降解I"显著升高。天冬氨酸是一种重要神经递质前体，其代谢通路的异常可能通过改变神经递质水平影响大脑功能。
肠道屏障受损
研究人员还有一个重要的发现，SAD患者的肠道屏障完整性受损。肠道屏障受损意味着肠道通透性增加，细菌成分和代谢产物更容易进入血液循环，引发免疫激活和炎症反应，进而影响中枢神经系统功能。
跨研究特征：不同精神疾病共有的菌群标记
越来越多的研究表明，很多精神疾病，包括抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、自闭症等，都存在不同程度的菌群失调。而且，不同疾病之间似乎存在一些共同的菌群特征。
例如，2023年一项纳入了1054名参与者的队列研究发现，产丁酸菌的减少是多种精神疾病共有的特征，包括抑郁症和焦虑症。产丁酸菌的减少与炎症水平升高、神经递质合成异常密切相关。
doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.2573
这些跨研究的共同特征提示我们：菌群失调可能不是某一种精神疾病的特有表现，而是多种精神疾病共享的潜在病理机制。这也解释了为什么焦虑和抑郁常常共病——它们可能有着共同的生物学基础，而肠道菌群失调就是其中之一。
03哪些细菌真的影响情绪？可能有人觉得，相关性不等于因果性，这是科学研究中最重要的原则之一。横断面研究虽然清晰地展示了焦虑障碍与肠道菌群失调之间的关联，但无法确定因果方向：
是焦虑改变了菌群，
还是菌群失调导致了焦虑？
甚至可能存在第三个因素同时影响了两者？
孟德尔随机化：遗传学的自然实验
孟德尔随机化被称为自然的随机对照试验，是目前在观察性研究中确立因果关系最有力的方法之一。
它的基本原理很简单：根据孟德尔遗传定律，我们的基因是在出生时随机分配的，不受后天环境因素的影响。如果某个基因变异与我们感兴趣的暴露因素（如某种细菌的丰度）相关，而这个基因变异又与结局（如焦虑障碍）相关，那么我们就可以推断暴露因素与结局之间存在因果关系。
突破性发现：9种与焦虑因果相关的细菌属
2024年，上海交通大学的Li等人在《BMC Psychiatry》杂志上发表了一项具有里程碑意义的孟德尔随机化研究，首次在人类中系统地评估了肠道菌群与焦虑障碍之间的因果关系。
这项研究整合了多个大型GWAS数据集，共纳入了18,340名参与者的全基因组数据，分析了数百种细菌属的丰度与焦虑障碍风险之间的关系。通过严格的敏感性分析和多方法验证，研究人员最终确定了9种与焦虑障碍存在因果关联的细菌属。
这些发现通过了多种敏感性分析的验证，包括MR-Egger截距分析（检测水平多效性）、MR-PRESSO分析（检测异常值）和留一法分析（验证结果的稳定性），所有分析都得到了一致的结果。而且所有工具变量的F统计量均超过10。
这些发现意味着什么？
这项研究第一次在人类中通过遗传学方法确立了特定肠道菌群与焦虑障碍之间的因果关系。
仔细观察这些细菌的特点，会发现一些重要的规律：
4种保护菌属中有3种都是已知的产丁酸菌
Blautia、Butyricicoccus都是产短链脂肪酸菌（详细认识这些菌可以关注谷禾健康以往的文章），它们通过发酵膳食纤维产生丁酸。而丁酸是一种具有多重神经保护和抗焦虑作用的关键代谢产物。
其次，Parasutterella这个菌属在社交焦虑障碍的研究中也出现过——它在健康对照者中富集，而在SAD患者中减少。不同的研究方法（横断面研究和孟德尔随机化）得到了一致的结果，进一步增强了结论的可靠性。
如果多种风险菌同时增加、多种保护菌同时减少，累积的效应就会非常显著。而且，菌群是可以调节的——通过饮食、益生菌等方式增加保护菌的丰度，就有可能实实在在地降低焦虑风险。
04关键机制：微生物如何影响大脑？现在我们已经知道，特定的肠道菌群确实可以因果性地影响焦虑风险。那么，这些肠道菌群，究竟是如何跨越肠-脑屏障，影响我们遥远的大脑的呢？
经过二十年的研究，科学家们已经基本阐明了菌群影响大脑的六大核心机制：HPA轴调节、免疫调节、色氨酸代谢、短链脂肪酸信号、内源性大麻素系统，以及海马神经发生。
HPA轴调节：应激反应的总开关
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是人体对应激反应的核心调控系统，也被称为应激反应的"总开关"。当我们面临压力时，下丘脑会分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH再作用于肾上腺皮质，促进糖皮质激素（在人类中是皮质醇）的合成和释放。
大量的临床前研究表明，肠道菌群在HPA轴的早期发育和持续调节中发挥着关键作用。
无菌小鼠表现出过度的HPA轴反应——面对应激时，它们的皮质酮水平比正常小鼠高出两倍以上，表现出明显的焦虑样行为。而如果在生命早期给无菌小鼠定植正常的肠道菌群，就能逆转这种异常。
这说明，肠道菌群在生命早期为HPA轴的发育设定了基线。如果生命早期菌群失调，就可能导致HPA轴的调定点过高，使得个体在一生中都对应激更加敏感，更容易患上焦虑等应激相关疾病。
免疫调节：炎症是情绪的隐形推手
第二条重要的通路是免疫调节。肠道是人体最大的免疫器官，约70%的免疫细胞位于肠道相关淋巴组织中。肠道菌群是免疫系统最重要的训练者和调节者——它们帮助免疫系统区分"自己"和"异己"，维持免疫激活和免疫耐受之间的微妙平衡。
当肠道菌群失调时，这种平衡就会被打破，主要表现为两个方面：
肠道屏障完整性受损：也就是常说的肠屏障障碍。正常情况下，肠道上皮细胞之间的紧密连接只允许营养物质通过，而阻止细菌、毒素等大分子进入血液循环。菌群失调时，紧密连接的结构被破坏，肠道通透性增加，细菌成分（如脂多糖LPS）和代谢产物就可以漏进血液循环。
促炎/抗炎平衡失调：菌群失调时，促炎菌增加而抗炎菌减少，导致免疫系统向促炎方向倾斜。
这两个因素共同作用，会导致低度慢性炎症。与急性炎症不同，低度慢性炎症没有红、肿、热、痛等明显症状，而是表现为血液循环中促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β等）水平的轻度升高。
这种低度慢性炎症正是连接肠道菌群与焦虑障碍的关键桥梁。
越来越多研究表明，焦虑障碍患者的外周血和脑脊液中，促炎细胞因子水平显著升高。
荟萃分析显示，焦虑患者的IL-6和TNF-α水平明显高于健康对照。而且，炎症水平与焦虑症状的严重程度呈正相关。
色氨酸代谢：5-羟色胺的前体争夺战
色氨酸是一种人体必需氨基酸，我们只能从食物中获取。色氨酸之所以重要，是因为它是5-羟色胺（血清素）的前体物质——而5-羟色胺是大脑中最重要的神经递质之一，与情绪调节、睡眠、食欲、冲动控制等多种功能密切相关。
肠道菌群能够影响大脑5-羟色胺水平的关键
人体中90%以上的5-羟色胺是在肠道中合成的，而不是在大脑中。虽然肠道中的5-羟色胺无法穿过血脑屏障进入大脑，但它可以通过多种途径间接影响大脑功能。更重要的是，大脑中5-羟色胺的合成还依赖于从血液中摄取的色氨酸。
进入人体的色氨酸有三条主要的代谢途径
5-羟色胺合成途径：在肠嗜铬细胞和神经元中转化为5-羟色胺。
犬尿氨酸途径：约95%的色氨酸通过这条途径代谢。当这条途径被激活时，大量的色氨酸会被转化为犬尿氨酸，导致可用于合成5-羟色胺的色氨酸减少。更糟的是，犬尿氨酸本身还可以进一步代谢为犬尿喹啉酸和喹啉酸——这两种代谢产物都具有神经活性，可以直接作用于大脑中的谷氨酸受体，影响神经元的兴奋性和存活。
微生物代谢途径：肠道细菌可以通过色氨酸酶将色氨酸转化为吲哚及其衍生物，这些代谢产物可以激活芳烃受体（AhR），发挥抗氧化和抗炎作用。
对于焦虑障碍来说，最重要的是犬尿氨酸途径。多项研究已经证实，焦虑障碍患者的色氨酸代谢存在异常，犬尿氨酸途径过度激活。而Butler等人2025年的研究更是直接证明了社交焦虑障碍患者的犬尿氨酸代谢产物存在改变。
短链脂肪酸：细菌的神奇代谢产物
短链脂肪酸（SCFAs）是肠道细菌发酵难以消化的碳水化合物（膳食纤维）产生的主要代谢产物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸三种。
短链脂肪酸可能是目前研究最充分的菌群-肠-脑轴信号分子，也是我们理解菌群如何影响大脑的关键钥匙。它们在肠脑交流中发挥着多重作用：
增强肠道屏障完整性
短链脂肪酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，提供约70%的能量。它们可以促进肠道上皮细胞的增殖和分化，增强紧密连接蛋白的表达，维持肠道屏障的完整性，减少肠漏和后续的炎症反应。
调节血脑屏障通透性
短链脂肪酸不仅能保护肠道屏障，还能调节血脑屏障的通透性。研究表明，无菌小鼠的血脑屏障通透性增加，而补充SCFAs可以恢复血脑屏障的完整性。这意味着SCFAs可以保护大脑免受循环中神经毒素的侵害。
免疫调节作用
短链脂肪酸具有强大的抗炎作用。它们可以通过激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43、GPR109A）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等途径，调节免疫细胞的分化和功能，抑制促炎细胞因子的产生。
调节HPA轴反应
SCFAs可以直接作用于肾上腺，调节糖皮质激素的合成，也可以通过迷走神经间接调节HPA轴的活性。研究表明，补充乙酸可以降低小鼠的应激反应，减少焦虑样行为。
直接的神经调节作用
SCFAs还可以直接作用于神经系统。它们可以刺激肠神经系统的感觉神经元，通过迷走神经向大脑传递信号；它们可以穿过血脑屏障，直接作用于大脑中的神经元和胶质细胞；它们还可以调节神经营养因子（如BDNF）的表达，促进神经发生和突触可塑性。
在这三种主要的SCFAs中，丁酸的研究最为充分，也被认为是最重要的有益代谢产物之一。有意思的是，几乎所有的保护菌属都是丁酸的主要产生菌。这完美地解释了为什么这些细菌可以降低焦虑风险——它们通过产生丁酸，发挥多重神经保护和抗焦虑作用。
海马神经发生：大脑可塑性的菌群调控
很长一段时间里，科学界普遍认为成年人类的大脑不会产生新的神经元。但近年来的研究已经证实，在大脑的两个特定区域——海马的齿状回和侧脑室的室管膜下区——神经发生可以持续终生。
海马是大脑中与学习记忆、情绪调节、应激反应密切相关的关键脑区
成年海马神经发生在这些功能中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，海马神经发生减少是抑郁症和焦虑障碍的重要病理机制之一，而抗抑郁药和抗焦虑药的疗效也与促进海马神经发生有关。
肠道菌群是成年海马神经发生的重要调控者
多项研究表明，无菌小鼠的海马神经发生显著减少，而菌群定植可以恢复神经发生水平。益生菌干预、粪菌移植和高膳食纤维饮食（通过增加SCFAs产生）都可以促进海马神经发生，增加BDNF（脑源性神经营养因子）的表达。
BDNF是大脑中最重要的神经营养因子之一
它可以促进神经元的存活、增殖、分化和突触可塑性。BDNF水平降低在焦虑和抑郁的发病机制中扮演着核心角色，而几乎所有有效的抗抑郁治疗都会增加BDNF的表达。
几大通路的协同作用网络
这里，我们要强调的是，这六大通路并不是独立工作的，而是相互交织、相互影响，形成一个复杂的调控网络。例如：
菌群失调→肠漏→炎症→IDO激活→色氨酸向犬尿氨酸途径转化→5-羟色胺减少
菌群失调→SCFAs减少→肠道屏障进一步受损→炎症加重→HPA轴过度激活
炎症→内源性大麻素系统功能异常→海马神经发生减少→BDNF降低
这是一个恶性循环：任何一个环节的异常都会波及其他环节，最终导致整个系统的失衡。
但反过来，这也意味着我们有多个干预靶点：改善任何一个环节，都可能打破恶性循环，推动整个系统向健康的方向发展。例如，增加膳食纤维摄入→SCFAs增加→肠道屏障改善→炎症减少→HPA轴恢复正常→焦虑症状缓解。
05焦虑——干预策略未完见下一篇。
本文转自：谷禾健康
https://blog.sciencenet.cn/blog-2040048-1557669.html
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