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Giraffe：大规模、可解释的基因调控网络推断

已有 460 次阅读 2026-8-8 11:53 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

Giraffe：大规模、可解释的基因调控网络推断

如果我们要了解细胞过程如何在“正常”健康和发育中受到控制，以及如何随着疾病的发展、进展和对治疗的反应而改变，那么识别基因调控机制非常重要。许多方法使用基于基因表达的基因之间的关联作为调节的替代物并搜索共表达基因的“模块”；这通常是通过基于样本之间的基因表达水平计算相关性、部分相关性或互信息来完成的。其他方法推断基因调控网络（GRN），由转录因子（TF）和它们可能控制的基因之间的关系定义。GRN 不仅更好地代表了基础生物学机制（其中 TF 与其靶基因的启动子区域结合以促进或抑制其表达），而且还具有更强的预测能力。

一些 GRN 推理方法使用回归，其中目标基因表达被视为因变量，而可能调节基因的 TF 的表达水平被视为自变量。其他方法使用机器学习框架，例如消息传递以及基于可能的 TF 基因调控关联的先验知识的软约束，从表达数据开始推断条件依赖性 GRN 。还有一组方法扩展了这些 TF-基因关联方法，还可以估计 TF 活性，定义为 TF 可用于调节基因的程度。不幸的是，转录因子的表达和活性之间的关系很复杂，因为许多因素，包括翻译、蛋白质修饰和降解，都可以改变活性。

一些模型将 TF 活性的估计公式化为贝叶斯矩阵分解，这使得计算量很大，并且需要对调控权重的后验进行假设。一些方法普遍不能对 TF 之间的相互作用进行建模，这可能会错过真正的调控相互作用。其他模型基于网络组件分析、多任务学习、双线性模型和变分推理。然而，这些通常无法扩展到超过数百个基因，并且通常无法区分激活和抑制调节，要么因为它们包含难以解释的复杂非线性关系，要么因为它们的目的是推断反映调节关系存在的置信分数，而不是关联的大小和符号。

许多 GRN 推理方法仅估计调控相互作用的可能性或置信度，而没有解决转录因子是否激活或抑制其靶标的问题。虽然这种表征对于识别假定的调控关系很有用，但它们限制了生物学解释，因为激活和抑制具有根本不同的机制和表型后果。区分这些调节模式可以揭示通路动态，帮助识别治疗靶点，并帮助解释微扰实验。尽管调控的方向性很重要，但它很少在可扩展的全基因组网络估计方法中明确建模。

Giraffe（https://github.com/soelmicheletti/giraffe），基因级调节效应推断作为表达式函数的因子分解，是一种可扩展的方法，集成了多个先验知识来源，共同估计可解释的 GRN 和样本特定的转录因子活性（图 1A）。 Giraffe 将协作过滤的概念与矩阵分解框架中的生物信息网络推理相结合。协作过滤推荐系统通常被构建为矩阵分解，其优点是它们被设计用于处理不完整的数据。PANDA和 OTTER等先验方法基于转录因子结合基序、转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用以及基因表达来整合可能的 TF 基因调控关联的信息，以推断条件特异性调控网络，并且已被证明表现良好。Giraffe基于生物学原理学习可解释的 GRN，其中边缘权重对应于部分调节效应，最重要的是，边缘符号区分激活调节和抑制调节。基于先验方法，Giraffe 提供了基因调控网络的补充表示，有助于机械解释，同时保持可扩展性、灵活性和计算效率。本文中，作者们使用合成数据和真实数据证明了 Giraffe 的有效性，并且使用 TCGA 数据来探索肝细胞癌。

图1 使用 Giraffe 进行调控和转录因子活性的联合估计。(A) Giraffe 的示意图。给定条件下的基因表达矩阵 Y，一个可能的转录因子-基因调控相互作用的先验矩阵 R，以及转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）数据，Giraffe 通过 Y 的生物信息矩阵分解估计调控矩阵 R 和转录因子活性矩阵 A。(B)基因调控模型。一个包含三个转录因子和四个基因的示例。目标是估计调控，这由转录因子到基因的有向边（以粗绿色显示）表示。首先，蛋白质-蛋白质相互作用是相互作用转录因子之间的无向边（橙色实边），捕捉了调控复合物的潜力，其组成部分可能协同调控一个基因。这里，TF 1 和 TF 3 有相互作用证据，TF 2 和 TF 3 也是如此。其次, 还集成了一个基于模式的二元先验（灰色虚线和绿色边），将其用作潜在调控相互作用的初始模型；绿色边是模型估计为“真实”边且具有调控活动证据的先验。 (C) 基因调控。模型估计转录因子（包括作为高阶蛋白质复合物组成部分的转录因子）对其靶基因表达的调控效应

在综合基准、六种人体组织、酵母转录因子扰动实验和肝癌中，Giraffe 准确地重建了调控关系，同时以高精度区分激活和抑制调节。推断的网络恢复了组织特异性调控的已知特征，正确分类了转录因子扰动实验中的调节效应，并识别了与肝癌相关的调节程序的生物学相关变化。总之，这些结果表明，估计转录调控的方向为基因调控网络提供了补充视角，有助于生物学解释和假设生成。

参考文献

[1] Soel Micheletti, Viola Fanfani, Julia Vogt, John Quackenbush, Jonas Fischer, Alexander Marx, Panagiotis Mandros. Large-scale, interpretable gene regulatory network inference through biologically informed matrix factorization. bioRxiv 2026.07.15.738791; doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738791

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC